4) 아나필락시스반응(혈관부종, 안면부종, 비강부종, 후두부종, 전신 가려움, 황반성 홍반, 호흡곤란, 기침, 기관지 경련, 저혈압, 천식지속상태, 저산소증, 호흡부전/불편, 천명, 쇼크/의식소실을 포함하지만 국한되지는 않음) 이 이 약과 안트라사이클린을 병용 투여받은 일부 환자에서 관찰되었다. 이 약 또는 안트라사이클린에 대한 알레르기 경향은 투여하기 전 신중하게 고려되어야 한다. 

5) 소아환자의 경우, 이 약 투여군과 대조군 모두에서 이차성 급성 골수성 백혈병(AML) 과 골수형성이상증후군(MDS)를 포함한 이차암이 보고되었다. 이 약이 투여된 시험군에서의 2차암 발생수치는 대조군에 비해 높았지만 통계적으로 유의하지 않았다. 종합하면, 이 약 투여군 중 분석가능한 소아환자에서의 이차암 발생률은 다른 연구에서의 (과거 데이터) 연관된 환자군의 발생률과 유사하였다. 또한 이차암에 대한 이 약의 장기간 효과는 알려져 있지 않으며, 이용 가능한 자료원으로부터 추정하기는 어렵다. 임상시험에서, 몇 가지 세포독성물질(예, 에토포사이드, 독소루비신, 시클로포스파미드)로 화학요법을 받고 있는 소아호지킨병 또는 소아 급성 림프구성 백혈병 환자에서 이차성 악성종양(급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수형성이상증후군(MDS))이 보고되었다. 시판 후 조사에서 성인 유방암 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)이 때때로 보고되었다. 

6) 심장보호를 위해 이 약을 3주마다 단독으로 짧게 주사했을 때의 최대 내약 용량 (MTD)은 특별히 연구되지 않았다. 이 약의 세포독성 MTD는 용법용량과 복용스케줄에 의존적인데, 3,750 mg/m²(3일 이상으로 나누어 짧게 주사)부터 7,420 mg/m²(4주 동안 매주 주사)까지 다양하며, 골수억제 및 비정상적인 간기능 시험 결과가 용량을 제한하게 한다. MTD는 미리 강하게 화학요법을 받아온 환자와 면역억제(예, AIDS)가 이미 있는 환자들에서 더 낮다. 

7) 다음은 이 약을 MTD 용량으로 투여했을 때 보고된 이상반응이다. : 호중구 감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 간 수치의 상승. 다른 독성은 권태감, 미열, 철 및 아연의 요배설률의 증가, 빈혈, 비정상적 혈액응집, 혈청 트리글리세라이드 및 아밀라제 수치의 일시적 증가, 혈청 칼슘치의 일시적 감소가 있었다. 

8) 국내 시판후 조사결과 

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 603명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 32.50 % (196례/603례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 25.54 %(154례/603례)이다. 과립구감소증, 주사부위 통증이 9.45 %(57례/603례)로 가장 많았고, 1 % 이상에서 구역, 구토, 백혈구감소증, 탈모가 나타났으며, 두통 0.99 %(6례/603례), 가슴통증, 식욕부진, 정맥염이 각 0.50 %(3례/603례), 간기능수치 이상, 총혈구수 증가, 열감이 각 0.33 %(2례/603례), 총혈구수 감소, 권태, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈혈, 빈맥 이 각 0.17 %(1례/603례)로 보고되었다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 두통, 가슴통증, 식욕부진, 조임감, 인두염, 모낭염, 불면, 빈맥이 보고되었다. 

5. 일반적 주의 

1) 심장보호제로서 권장용량의 4 ∼ 5배 이상으로 이 약을 투여하였을 때 간기능장애가 보고되었으므로, 간기능이상인 환자는 정기적인 간기능 시험을 행할 것이 권장된다. 

2) 신장애 환자에서 이 약과 그 대사물질의 배설률을 감소시킬 수 있다. 중등도에서 중증의 신기능 장애 환자(크레아티닌청소율 40 mL/min 미만)에 투여할 경우, 이 약의 용량을 50 % 감량하도록 한다(용법용량항 참고). 정상 신기능 피험자(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 평균 AUC0-inf은 중등도(크레아티닌청소율 30 ∼ 50 mL/min)와 중증(크레아티닌청소율 < 30 mL/min) 신기능 손상 환자에 비해 두배 높았다. 대조군(크레아티닌청소율 > 80 mL/min)과 비교하여 크레아티닌청소율이 40mL/min보다 작은 환자에서는 용량이 50 % 정도 감소한다면 동등한 수준(AUC0-inf)에 도달할 수 있을 것이다. 

3) 독소루비신과 에피루비신 치료와 관련된 표준적인 심장모니터링은 계속 시행되어야 한다. 

4) 항암요법에 경험 있는 의사의 지시에 따라 투여되어야 한다. 

5) 간기능장애 환자에서는 안트라사이클린의 용량 감소가 추천되고, 이 약의 용량은 10:1 비율을 유지시키면서 비례적으로 감소시킨다. 

6) 이 약은 세포독성 물질이기 때문에 성기능이 활발한 남성 및 여성 모두 이 약 투여 기간에 매우 효과적인 방법으로 피임을 해야한다. 남성과 여성 모두이 약 치료법 중단 후 최소 6개월 동안 피임을 계속해야 한다. 

7) 아나필락시스 반응이 이 약과 안트라사이클린으로 치료받은 환자에서 보고되었고, 혈관부종, 피부반응, 기관지연축, 호흡곤란, 저혈압, 의식소실이 포함된다. 이전에 덱스라족산에 알레르기 경험이 있는 경우, 투여하기 전에 신중하게 고려해야한다. 

8) 이 약을 투여하는 사람은 복용하는 동안 피곤함을 느낄 수 있으므로 차량을 운전하거나 기계조작을 할 때 주의하여야 한다. 

6. 상호작용 

1) 이 약은 신장을 통해 대사되지 않은 형태 혹은 간과 신장에서 dehydropyrimidine amiodohydrolase(DHPase)에 의해 대사되어 배출된다. 

2) 이 약과 독소루비신 (50 ~ 60 mg/m²) 또는 에피루비신 (60 ~ 100 mg/m²)을 병용 투여 시 덱스라족산의 약동학에 영향이 없었다. 

3) 이 약은 독소루비신의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 고용량의 에피루비신 (120 ~ 135 mg/m²) 에서, 이 약을 사전 투여했을 때 에피루비신의 청소율이 증가될 수 있다는 연구사례가 있다. 

4) 이 약과 화학요법의 병용투여는 혈전색전증의 위험을 증가시킬 수 있다. 

5) 이 약은 화학요법제와의 병용투여나 방사선에 의해 유도된 혈액학적 독성을 증가시킬 수 있으므로, 혈액학적 파라미터의 주의깊은 모니터링이 권장된다. 

6) 이 약은 주사하는 동안 다른약과 혼합하여 투여하지 않는다. 

7) 황열 백신과 병용투여시 전신 또는 치명적인 병증이 나타탈 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 

8) 페니토인과 병용시 세포독성에 의한– 페니토인의 소화흡수력 저하에 의해 발작이 나타날 수 있으므로 병용투여가 권장되지 않는다. 

9) 권장되지 않는 병용 제제 : 

치명적일 수도 있는 전신 질환의 위험이 있으며. 기존 질환으로 인해 이미 면역 억제 상태인 환자의 경우에는 위험이 증가하므로 약독화 생균백신과의 병용은 권장되지 않는다. 비활성화 백신이 존재하면(예, 소아마비) 해당 백신을 사용하도록 한다. 

10) 림프증식증의 위험과 함께 과도한 면역억제가 일어날 수 있으므로 사이클로스포린, 타클로리무스는 병용 주의한다. 

7. 임부 및 수유부에 대한 투여 

1) 임부의 이 약 투여에 관한 정확한 데이터는 없다. 동물 실험에서 태자독성과 기형발생이 나타났다. 태아/모체에 대한 잠재적인 위험은 알려진 바 없다. 이 약은 세포독성, 돌연변이성, 태아독성의 특성이 있는 것으로 알려진 안트라사이클린과 함께 사용된다. 이 약이 명백하게 임상적 유익성이 위험을 상회하는 때를 제외하고는 임부에게 사용되어서는 안 된다. 남성과 여성 모두 치료 중에는 효과적인 방법의 피임을 하도록 한다. 남성과 여성 모두 이 약 치료 중단 후 6개월 동안은 피임을 해야한다. 

2) 이 약 및/또는 그 대사물질이 유즙으로 분비된다는 동물연구는 없다. 이 약이 모유로 이행되는 것은 알려진 바 없다. 이 약에 노출된 영·유아에 중대한 이상반응이 있을 수 있기 때문에 수유부는 이 약을 투여하는 동 안 수유를 중단해야 한다. 

3) 이 약이 인간의 수태능에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 제한적이긴 하지만 랫트 및 개를 대상으로 한 동물실험에서 반복 투여했을 때 고환 변형이 관찰되었다. 

8. 소아에 대한 투여 

0～18세의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 완전히 확립되지 않았다. 이 약은 계획된 독소루비신 누적 투여량이 300 mg/m² (또는 다른 안트라사이클린계 항암제의 경우 누적등가량) 미만인 0-18 세의 소아 및 청소년에 대해서는 이 약을 투여해서는 안된다. 

9. 고령자에 대한 투여 

이 약에 대한 젊은 층과 고령자와의 안전성과 유효성을 비교하는 임상시험은 없다. 그러나 일반적으로, 고령 환자들은 간·신·심장기능의 저하 및 병발질환, 병용약물의 사용이 빈번히 발생하기 때문에 주의해서 사용되어야 한다. 

10. 과량투여시의 처치 

1) 증상과 징후는 백혈구감소증, 혈소판감소증, 구역, 구토, 설사, 피부 반응 및 탈모증 등이 있다. 특별한 해독제는 없고 치료는 대증적으로 한다. 

2) 처치는 감염의 예방과 치료, 체액조절, 영양 유지가 포함되어야 한다. 

11. 적용상의 주의 

1) 이 약을 점적하는 동안 다른 약물과 혼합하지 않는다. 

2) 이 약과의 접촉에 의한 피부반응이 보고되었다. 분말과 용액의 조제 및 취급 시에 주의해야 하며 장갑을 사용한다. 이 약 분말 및 용액이 피부 및 점막표면과 접촉 시 즉시 물로 완전히 헹구어 낸다. 

3) 이 약은 항균성 보존제를 함유하지 않으므로 재조제/희석 직후에 용액의 투여를 시작할 것을 권장한다. 

4) 투약 직전에 육안으로 관찰하며 미세 입자의 유무, 변색 유무를 확인한다. 

12. 보관 및 취급상의 주의사항 

빛과 습기를 피하여 25℃이하로 보관한다. 희석한 후에는 차광하여 2 ∼ 8℃에서 보존하여야 하며 4시간 이내에 사용한다. 남은 용액은 폐기한다. 

13. 기타 

1) 임신한 랫트 기관형성기에 매일 이 약을 2 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/40) 용량으로 투여했을 때 모체독성이 발생했고, 8 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 랫트에서 직장항문기형, 소안구증, 무안구증을 포함하는 생식독성이 나타났다. 성숙기까지 발달된 새끼에서 기관형성기 동안 자궁에 8 mg/kg을 투여했을 때, 생식력이 손상되었다. 

2) 토끼에서 기관형성기에 매일 이 약을 5 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/10) 용량으로 투여했을 때, 모체독성이 발생했고, 20 mg/kg(mg/m² 단위로 환산했을 때 사람 용량의 1/2)을 매일 투여했을 때 배발생독성과 생식기형이 있었다. 토끼에서 방광과 중간 허파엽의 무발생과, 단미증, 늑골 및 흉부 기형, 피하, 안구, 심출혈 부위 등의 여러골기형을 포함하는 생식독성이 발생했다. 

3) 랫트 및 마우스를 대상으로 600 mg/kg의 단일 i.v 용량 투여시 치사 혹은 유의한 독성은 나타내지 않았다. 반복 투여의 경우, 이 약의 주요 목적 장기는 빠른 세포 분포를 나타내는 곳이다 ; 골수, 림프조직, 고환 및 위장관. 투여계획은 조직변화의 정도를 결정하는 주요 요인이다. 1회 고용량 투여가 같은 양을 여러 회 분할하여 매일 투여하는 것보다 우수한 내성을 지닌다. 이 약은 마우스의 소핵분석 생체내 실험에서 변이원성을 나타냈다. 이 약이 발암 특성을 가질 수 있다는 것을 배제할 수 없다. 

4) 이 약을 랫트에 6주 동안 30 mg/kg/주 용량(mg/m²단위로 환산했을 때 사람용량의 1/3)과 13주 동안 20 mg/kg/주 용량 (mg/m²단위로 환산했을 때 사람용량과 같음)을 투여했을 때 고환위축증이 발현되었다.