3. 투여의 중단 

현재의 임상적 경험에 따르면, 이 약의 투여 중단 시 다른 세로토닌 노르에피네프린 재흡수억제제(SNRI)나 선택적 세로토닌 재흡수억제제(SSRI)와 마찬가지로 금단증상이 관찰되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단할 경우 갑작스런 투여중지보다는 이러한 증상에 대해 면밀히 관찰하면서 최소 1∼2주에 걸쳐 점진적으로 감량해야 한다. 

사용상 주의사항

1. 경고. 

1) 자살성향 및 항우울제 

주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 18세 미만의 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다. 

2) 세로토닌증후군(Serotonin Syndrome, SS) 또는 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)유사 증상 

이 약을 포함한 SNRI, SSRI 사용 시 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 세로토닌증후군(SS) 또는 신경이완제악성증후군(NMS) 유사 증상의 발생이 보고되었다. 세로토닌의 대사를 손상시키는 MAO(monoamine oxidase) 저해제, 항정신병약물 그리고 다른 도파민 길항제를 트립탄(triptans)과 같은 세로토닌성 약물과 병용할 경우 이러한 세로토닌증후군 또는 신경이완제악성증후군의 위험이 증가한다. 세로토닌증후군의 증상으로는 정신상태 변화(예 : 초조, 환각, 혼수), 자율신경불안증(예 : 빈맥, 불안정혈압, 고체온), 신경근육이상(예 : 과다반사, 협동운동장애) 및/또는 위장관계 증상(예 : 구역, 구토, 설사)이 있다. 고체온, 근육경직, 활력징후의 빠른 변동을 수반한 자율신경불안증, 정신상태 변화와 같은 일부 증상들은 신경이완제악성증후군의 증상과 유사하다. 따라서 환자들은 세로토닌증후군 또는 신경이완제악성증후군의 증상이 나타나는 위급상황에 대하여 모니터링되어야 한다. 

3) 혈압상승 

이 약을 포함한 SNRI는 혈압의 상승과 관련이 있음이 보고되었다. 3개월간의 위약대조 섬유근육통 임상시험에서 이 약의 치료와 관련하여 수축기혈압(SBP)과 이완기혈압(DBP)이 평균 3.1 mmHg 증가했다. 위약대조시험에서 시험시작시 혈압이 정상인 섬유근육통환자 중에서 시험종료시에 고혈압(SBP≥140 mmHg 또는 DBP≥90 mmHg)이 된 경우는 밀나시프란 투여군이 위약군에 비해 거의 2배였다 ; 위약군 7.2%, 밀나시프란 투여군 19.5%(100 mg/일), 16.6%(200 mg/일). 시험시작 시 고혈압전단계(SBP 120∼139 mmHg)인 섬유근육통 환자 중에서 시험종료시에 고혈압이 된 경우 역시 밀나시프란 투여군이 위약군보다 높았다 ; 위약군 9%, 밀나시프란 투여군(100 mg/일, 200 mg/일) 각각 14%. 시험시작 시 고혈압인 섬유근육통 환자 중에서 시험종료 시에 수축기혈압이 15 mmHg이상 증가한 경우는 밀나시프란 투여군이 위약군보다 높았다;위약군 1%, 밀나시프란투여군 7%(100 mg/일), 2%(200 mg/일). 이완기혈압이 10 mmHg이상 증가한 경우도 밀나시프란투여군이 위약군보다 높았다. ; 위약군 3%, 밀나시프란 투여군 8%(100 mg/일), 6%(200 mg/일). 수축기혈압의 지속적 상승(세번의 방문에서 15 mmHg이상 증가)은 위약군 2%, 밀나시프란투여군 9%(100 mg/일), 6%(200 mg/일)였다. 이완기혈압의 지속적 상승(세번의 방문에서 10 mmHg이상 증가)은 위약군 4%, 밀나시프란투여군 13%(100 mg/일), 10%(200 mg/일)였다. 혈압의 지속적 상승은 이상반응을 유발할 수 있다. 즉각적인 치료가 필요한 혈압상승의 경우가 보고되었다. 이 약과 혈압이나 맥박이 증가되는 약의 병용 투여는 평가되지 않았으므로 주의해서 사용되어야 한다. 심각한 고혈압이나 심질환이 있는 환자에서 혈압에 대한 이 약의 영향에 대해서는 아직 체계적으로 평가되지 않았다. 이러한 환자들에게 이 약은 주의해서 사용되어야 한다. 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 혈압을 측정해야한다. 고혈압과 다른 심질환이 있는 경우 이 약을 투여하기 전에 치료되어야 한다. 이 약을 투여받는 동안 지속적인 혈압상승을 경험한 환자들에 대해서는 용량을 줄이거나 투여중단을 고려해야 한다. 

4) 심박수 증가 

이 약을 포함한 SNRI는 심박수 증가와 관련 있음이 보고되었다. 위약대조 임상시험에서, 이 약의 투여는 약 평균 7∼8 bpm 정도의 심박수 증가와 관련이 있었다. 심박수가 20 bpm이상 증가한 환자는 밀나시프란투여군이 위약군보다 많았다 ; 위약군 0.3%, 밀나시프란투여군(100 mg/일, 200 mg/일) 각각 8%. 심박수에 대한 이 약의 영향은 용량에 비례하여 증가하지 않았다. 심박 이상 환자에 대한 이 약의 영향은 체계적으로 평가되지 않았다. 심박수는 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 측정해야 한다. 부정빈맥과 다른 심장질환이 있는 경우 이 약을 투여하기 전에 치료되어야 한다. 이 약을 투여받는 동안 지속적인 심박수 증가를 경험한 환자들에 대해서는 용량을 줄이거나 투여중단을 고려해야 한다. 

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응인 환자 

2) 비선택적 MAO억제제, MAO-B억제제 , 디기탈리스, 5-HT1D 작용약(수마트립탄)과의 병용 환자 

3) 비경구적인 방법으로 투여되는 아드레날린, 노르아드레날린 및 클로니딘, 클로니딘 유사물질, MAO-A억제제를 투여받는 환자(6. 상호작용항 참조) 

4) 전립선 비대와 기타 비뇨생식기계 질환자 

5) 18세 미만 환자 

6) 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부 

7) 조절되지 않는 폐쇄각녹내장 환자 : 임상시험에서 이 약은 동공확대의 위험증가와 관련이 있으므로 조절되지 않은 폐쇄각녹내장 환자에게 투여하지 말아야 한다. 

8) 고혈압 발작의 잠재적 위험이 있으므로 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 투여하지 않는다. 

9) 혈압과 심박수 증가를 초래할 수 있으므로 중증 또는 불안정 관상동맥 질환자에게는 투여하지 않는다. 

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. 

1) 신부전 환자 : 소실반감기의 지연 때문에 용량을 줄여야 한다. 

2) 요 배출이 어려운 환자, 전립선 비대 환자 그리고 기타 생식-비뇨기계 장애 환자 : 밀나시프란 작용 기전의 노르아드레날린성 성분 때문에 배뇨 장애에 대한 모니터링이 필수적이다. 

3) 고혈압 또는 심질환자 : 이 약을 포함한 SNRI는 혈압 상승과 심박수 상승 보고와 관련이 있다. 고혈압 그리고/또는 다른 심장질환을 가진 환자들은 이 약을 투여하기 전과 투여하는 동안 주기적으로 혈압 및 심박수에 대해 모니터링 해야한다. 이 약을 복용하는 동안 지속적으로 혈압이 증가하는 사람의 경우 용량을 감소하거나 점진적으로 투여를 중단할 것이 고려되어야 한다. 이 약은 조절되지 않는 고혈압 환자에게 투여하지 않는다. 

4) 폐쇄각녹내장 환자 : 이 약을 포함하여 SNRI와 연관된 동공확대가 보고된 바 있다. 조절되는 폐쇄각녹내장 환자에 투여할 때 주의하여 사용되어야 한다. 

5) 간질환자 또는 간질 병력이 있는 환자 : 이 약을 주의해서 사용하고 발작을 일으킨 환자는 투여를 중지해야 한다. 

6) 세로토닌 재흡수 저해제를 투여 받고 있는 환자에게 부적절한 항이뇨 호르몬 배출 증후군으로 인한 저나트륨혈증이 있을 수 있다. 고령자, 이뇨제 또는 저나트륨혈증을 유발한다고 알려진 기타 약물 치료를 받는 환자, 경변 또는 영양실조 환자에게 투여 시 주의해야 한다. 

7) 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 환자에게서 때때로 심각한 출혈이 보고된 적이 있다. 경구용 항응고제 또는 혈소판 작용에 영향을 미치는 약물(예 : NSAIDs, 아스피린), 기타 출혈위험을 증가시키는 약물치료를 받는 환자에게 병용 투여 시 주의해야 한다. 또한, 이전에 출혈 이상이 있었던 환자의 경우도 주의해야 한다. 

8) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 삼유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.(익셀캡슐 25mg, 50mg에 한함) 

4. 이상반응 

1) 우울증 치료 

(1) 우울증 치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응 

① 이상반응은 주로 치료 시작 첫 주 또는 2주에 나타났으며 그 후 우울증 증세가 완화되면서 사라졌다. 그 증세는 대부분 경미하여 투약 중지에게 이르는 경우는 거의 없었다. 

② 임상시험에서 이 약 단독 또는 다른 정신병약과의 병행 치료 시 나타난 가장 일반적인 이상반응은 어지러움, 다한증, 불안, 갑작스런 얼굴의 상기, 배뇨 곤란이었다. 

③ 그 외에 가끔 나타나는 이상반응으로 구역, 구토, 구강 건조, 변비, 진전, 심 계항진, 흥분, 이뇨, 두통, 두드러기, 발진, 때때로 반점구진, 홍반, 가려움 등이 발생할 수 있다. 

④ 심혈관계 질환 병력이 있는 환자나 심장약을 복용중인 환자는 심혈관계 이상반응(예: 고혈압, 저혈압, 체위성 저혈압, 빈맥, 심계항진)이 증가할 수 있다. 

⑤드물게 다음과 같은 증상이 발생할 수 있다. 

- 병용투여 시 세로토닌 증후 발생(6. 상호작용항 참조) 

- 트랜스아미나제의 완만한 상승 

- 요 축적 

- 간질 병력이 있는 환자에게서 특히 경련 

- 고환 통증, 사정 장애 

⑥ 예외적으로 다음의 증상이 나타날 수 있다. 

- 저나트륨혈증 

- 반상출혈, 기타 표피 또는 점막 출혈 

- 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향 증가 

⑦ 다음과 같은 경우의 이상반응은 우울증 자체와 관계가 있다. 

- 정신 운동 장애에 따른 자살 기도 

- 조증 발현과 같은 기분 변화 

- 정신병 환자들의 정신 섬망 재발 

- 발작적인 불안 증가(정신 자극성 항우울제 사용 시) 

(2) 국내 시판 후 조사결과 

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,130명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 3.4%(207례/6,130례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 2.9%(176례/6,130례)이다. 구역이 0.8%(52례/6,130례)로 가장 많았고, 어지러움 0.6%(37례/6,130례), 두통 0.4%(26례/6,130례), 졸음, 구토, 배뇨곤란이 각 0.2%, 소화불량, 변비, 불안, 구갈, 발기부전, 불면, 발한이 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 진정, 가려움, 무력감, 부종, 설사, 복통, 혀둔함, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 신경과민, 최면, 흥분, 조증, 얼굴부종, 회음통, 얼굴홍조, 성욕저하, 혈압상승, 체위성 저혈압, 가슴통증, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 심계항진, 시력저하가 보고되었다. 

이 중 시판 후 사용성적조사에서 새롭게 보고된 이상반응으로 소화불량 9례, 발기부전 7례, 진정 3례, 무력감, 부종 각 2례, 복통, 혀둔함, 착란, 혼미(멍함), 국소마비, 신경통, 지각이상(작열감), 혼수, 최면, 얼굴부종, 회음통, 성욕저하, 흉통, 가슴답답, 경직, 발열, 피부염(얼굴부스럼), 시력저하 각 1례씩 나타났으며, 과량투여한 경우가 아니었음에도 15례에서 졸음이 나타났다. 

(3) 시판 후 자발적 보고 

① 전세계적으로 수집된 이 약의 자발적인 보고로부터 확인된 추가적인 이상 반응은 다음과 같다. 이러한 이상반응들은 심각성, 보고된 빈도 또는 이 약과의 잠재적 관련 가능성을 고려하여 선택되었다. 

- 심질환 : 타코트수보심근증 

②선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs)/세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRIs)는 성기능 장애 증상을 일으킬수 있다 . SSRIs/SNRIs를 중단한 이후에도 증상이계속되는 지속성 성기능 장애가 보고된 바 있다. 

2) 섬유근육통 치료 

(1) 섬유근육통치료를 위한 임상시험에서 보고된 이상반응 

① 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약 대조시험에서 이상반응으로 인해 조기에 투여를 중단한 환자는 위약군 12%, 밀나시프란투여군 23%(100 mg/일), 26%(200 mg/일) 였다. 이상반응으로 인한 투여중단에서 밀나시프란 투여군에서 1%이상 발생하고 위약군보다 발생빈도가 높은 이상반응은 구역(밀나시프란 6%, 위약 1%), 심계항진(밀나시프란 3%, 위약 1%), 두통(밀나시프란 2%, 위약 0%), 변비(밀나시프란 1%, 위약 0%), 심박수 증가(밀나시프란 1%, 위약 0%), 다한증(밀나시프란 1%, 위약 0%), 구토(밀나시프란 1%, 위약 0%), 어지러움(밀나시프란 1%, 위약 0.5%)였다. 이상 반응에 의한 투여중단은 일반적으로 밀나시프란 200 mg/일 투여군에서 100 mg/일 투여군보다 더 높게 나타났다. 

② 섬유근육통환자를 대상으로 실시한 위약대조시험에서 가장 빈번하게 일어난 이상 반응은 구역이었다. 밀나시프란 투여군에서 발생빈도가 5%이상이고, 위약군보다 2배이상 높은 이상반응은 변비, 얼굴홍조, 다한증, 구토, 심계항진, 심박수 증가, 구갈, 고혈압이었다.