(4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

 

(5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월 동안 또는 용량 변경 (증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현 및/또는 악화를 주의깊게 모니터링 하여야 한다.

 

(6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향, 임상적 악화에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.

 

(7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

 

(8) 다른 정신질환을 가진 환자를 치료할 때에도 주요 우울증 환자를 치료할 때와 동일한 예방조치를 취해야 한다.

 

(9) 자살 관련 사건의 기왕력이 있거나 투여 개시 전에 자살 관념이 유의하게 나타났던 환자들은 자살 충동 또는 자살 시도의 위험성이 더 크므로 투여기간 동안 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.6) 정좌불능증/정신운동불안

 

SSRIs/SNRIs의 투여는 불쾌감과 불안감을 동반하고 가만히 앉거나 서있을 수 없어 가끔씩 움직여야 하는 증상을 특징으로 하는 정좌불능증의 발현과 연관이 있으며, 이는 투여 첫 수주 이내에 나타난다. 이러한 증상이 나타나는 환자에게 용량을 늘리는 것은 해로울 수 있다.

 

7) 저나트륨혈증

 

SSRIs의 사용시 대개 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군 (SIADH)으로 인한 저나트륨혈증이 드물게 보고되었으며, 일반적으로 약물 투여 중단으로 회복되었다. 노인, 간경변증 환자 또는 저나트륨혈증을 유발할 수 있는 약물을 병용투여 중인 환자 등과 같은 고위험군 환자의 경우 주의해야 한다.

 

8) 출혈

 

SSRIs에 의해 반상출혈, 자반병과 같은 피부 출혈 이상이 보고되었다. 특히 경구용 항응고제나 혈소판 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물 (예 비정형적 항정신병약물, 페노티아진계, 대부분의 삼환계 항우울제, 아세트살리실산, 비스테로이드계 소염제(NSAIDs), 티클로피딘, 디피리다몰)을 투여 중인 환자나 출혈 경향이 알려진 환자에게 SSRIs를 투여하는 경우 주의해야 한다.

 

9) 전기 경련 요법 (Electroconvulsive Therapy)

 

SSRIs와 전기 경련 요법의 병행 치료에 대한 사용 경험이 제한적이기 때문에 주의해야 한다.

 

10) 심장 관상혈관질환

 

임상 경험이 충분하지 않기 때문에 관상혈관질환이 있는 환자의 경우 주의하도록 한다.

 

11) 세로토닌 증후군

 

동 제제를 포함한 세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제(SNRIs) 및 세로토닌선택적재흡수억제제(SSRIs)를 단독으로 투여했을 뿐만 아니라 특히 다른 세로토닌 작동성 약물들(트립탄계열약물, 삼환계 항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트존스워트(St. John's Wort) 포함) 및 세로토닌대사를 저해하는 약물들(특히 둘 다 정신질환 치료를 위한 MAO저해제 및 리네졸리드 및 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 다른 제제)을 병용투여했을 때 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌증후군 발전이 보고되었다.

 

세로토닌 증후군 증상은 정신상태변화(예, 초조, 환각, 섬망, 혼수), 자율신경불안증(예, 빈맥, 불안정한 혈압, 어지럼, 발한, 홍조, 고열), 신경근증상(예, 떨림, 경축, 간대성 근경련, 반사항진, 조화운동장애), 발작 및/또는 위장관계 증상(예, 구역, 구토, 설사)를 포함할 수 있다. 환자들은 세로토닌증후군의 응급상황에 대하여 모니터링받아야 한다.

 

정신질환 치료를 위해 동 제제와 MAO저해제를 병용투여하는 것은 금기이다. 또한 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 MAO저해제를 투여받는 환자들에게 동 제제 투여를 시작해서는 안된다. 투여경로정보가 제공된 메칠렌블루 제제의 모든 시판후 보고는 용량범위가 1mg/kg~8mg/kg인 정맥투여를 포함한다. 보고 중에 메칠렌블루 제제를 다른 투여경로(정제 또는 국소 주사와 같은) 또는 저용량으로 투여된 경우는 포함하고 있지 않다. 동 제제를 투여받는 환자가 리네졸리드 또는 정맥주사용 메칠렌블루 제제와 같은 MAO저해제 치료 시작이 필요한 상황일 수 있다. 동 제제는 MAO저해제 투여 시작 전에 중단해야 한다. (용법ㆍ용량 항 및 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조)

 

예를 들어 트립탄 계열 약물들, 삼환계 항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 부스피론, 트립토판 및 세인트존스워트(St. John's Wort)와 같은 다른 세로토닌 작동성 약물들과 동 제제를 병용투여하는 것이 임상적으로 유익성이 있다면 환자들은, 특히 치료개시 중 및 용량을 증가할 때, 잠재적으로 증가된 세로토닌 증후군 위험성에 대하여 인식해야 한다.

 

동 제제 및 세로토닌작동성약물들을 병용투여했을 때 위에서 언급한 이상반응이 발생한다면 즉시 투여를 중단하고 보조적인 대증요법을 시작해야 한다.

 

12) 금단 증상

 

갑작스러운 투여중단으로 어지러움, 수면장애, 불안 등과 같은 금단증상을 경험할 위험이 있으므로 처방의사와 상담 없이 환자나 보호자가 일방적으로 이 약의 투여를 중단해서는 안된다. 이 약의 투여를 중단하는 경우에는 수주나 수개월에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량할 것이 권장된다.

 

투여 중단, 특히 갑작스러운 투여 중단으로 인한 금단증상은 빈번하다. 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 약 25% 그리고 위약을 투여한 환자의 약 15%에서 투여 중단시 이상반응이 발생하였다.

 

금단 증상의 위험성은 투여 기간과 용량 그리고 용량 감소의 속도를 포함한 몇 가지 요인에 의한다. 어지러움, 감각이상 (지각이상, 전기 충격 감각 포함), 수면장애 (불면증과 격렬한 꿈), 초조 또는 불안, 구역 그리고/또는 구토, 떨림, 혼돈, 발한, 두통, 설사, 두근거림, 감정불안, 과민성, 시각장애가 가장 흔히 보고된 이상반응이었다. 대부분 이러한 증상은 경증 내지 중등증이지만 일부 환자에서는 그 정도가 심할 수 있다.

 

이러한 이상반응들은 대개 투여 중단 후 초기 며칠이내에 발생하지만, 부주의하게 1회 복용을 놓친 환자들에서 이와 같은 증상이 매우 드물게 보고되었다. 일반적으로 이러한 증상은 자기 한정적이며 대개 2주내에 소실되지만 일부 환자에서는 연장될 수 있다 (2-3개월 이상).

 

13) QT 간격 연장

 

이 약은 용량 의존적으로 QT 간격 연장을 유발하는 것으로 나타났다. 시판 후에 주로 여성, 저칼륨혈증, 기존에 QT 간격 연장이 있거나 심장질환이 있는 환자에서 QT 간격 연장 및 다형성심실빈맥(Torsade de Pointes)을 포함한 심실성 부정맥이 보고되었다. 중대한 서맥 환자 또는 최근 급성 심근경색증이나 비대상성(uncompensated) 심부전이 있었던 환자에서는 주의해야 한다. 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증과 같은 전해질 불균형은 악성 부정맥의 위험을 증가시키므로 이 약의 투여 전에 조절되어야 한다. 만약 환자가 심장질환 관련 치료를 받고 있다면 이 약 투여 시작 전에 ECG 검토를 고려해야 한다. 만약 이 약을 투여하는 동안 심장 부정맥 발생 징후가 있으면, 치료를 중단하고 ECG를 실시해야 한다.

 

5. 상호작용

 

1) 약물동력학적 상호작용

 

(1) 병용금기:

 

① MAO 저해제 : 용법ㆍ용량 항, 사용상의주의사항 중 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 4 .일반적주의 항을 참조한다.

 

② 피모자이드

 

11일간 라세미체인 시탈로프람 40㎎/day을 투여한 환자에서 단회 용량 피모자이드 2㎎를 병용투여시 시험기간동안 일관되지는 않았지만 피모자이드의 AUC와 C_max가 증가하였다. 피모자이드와 시탈로프람의 병용투여는 QTc 간격을 약 10msec 증가시켰다. 저용량의 피모자이드에서 나타난 상호작용으로 인하여 이 약과 피모자이드는 병용투여해서는 안된다.

 

③ QT 간격 연장

 

QT 간격을 연장하는 다른 약물과 이 약의 병용투여에 대한 약물동태학적 및 약물동력학적 연구는 실시되지 않았지만, 이 약의 부가적인 작용을 배제할 수 없다. 따라서, Class IA 및 III의 항부정맥약, 항정신병약 (예; 페노치아진 유도체, 피모자이드, 할로페리돌), 삼환계 항우울제, 특정 항생제 (예; 스파플록사신, 목시플록사신, 에리스로마이신 IV, 펜타미딘, 항말라리아 치료제 (특히, 할로판트린)), 특정 항히스타민제 (아스테미졸, 미졸라스틴)와 같이 QT 간격을 연장하는 약물과 이 약을 병용투여하지 않는다.

 

(2) 주의해야 하는 병용투여

 

① 세로토닌성 약물: 용법ㆍ용량 항, 사용상의주의사항 중 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 및 4 .일반적주의 항을 참조한다.

 

② 간질발작 역치(seizure threshold)를 낮추는 약물: SSRIs는 발작 역치를 낮출 수 있다. 발작의 역치를 낮출 가능성이 있는 다른 약물(항우울제(삼환계, SSRIs), 신경이완제(페노치아진, 부티로페논, 치오잔틴(thioxanthenes)), 메프로퀸, 부프로피온, 트라마돌)과 병용투여하는 경우 주의해야 한다.

 

③ 리튬, 트립토판: 리튬 또는 트립토판과 병용 투여하는 경우 SSRIs의 효과가 증가되었다는 보고가 있으므로 이들 약물과 SSRIs를 병용투여할 경우 주의해야 한다.

 

④ St. John's Wort (성요한의 풀): SSRIs와 St. John's Wort(Hypericum perforatum: 고추나물)를 함유한 생약제제를 병용 투여하는 경우, 이상반응의 발생이 증가할 수 있다.

 

⑤ 출혈: 이 약과 경구용 항응고제를 병용투여 하는 경우, 항응고 효과가 영향받을 수 있다. 경구용 항응고제를 투여중인 환자의 경우 이 약의 투여 시작 또는 투여 중단시 항응고 효과를 주의해서 모니터링해야 한다. 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs)와 병용 투여하는 경우 출혈 경향을 증가시킬 수 있다.

 

⑥ 알코올: 이 약과 알코올은 어떠한 약물동태학적 또는 약물동력학적 상호작용이 예상되지는 않는다. 그러나 다른 정신작용성 약물들과 마찬가지로 이 약은 알코올과는 병용하지 않는 것이 좋다.

 

2) 약물동태학적 상호작용

 

 

(1) 다른 약물이 이 약의 약물동태학에 미치는 영향

 

이 약은 주로 CYP2C19에 의해 대사된다. CYP3A4 및 CYP2D6 또한 이 약의 대사에 관여할 수 있으나 매우 미약하다. 이 약의 주요 대사체인 S-DCT(demethylated escitalopram)의 일부분은 CYP2D6에 의해 다시 대사되는 것으로 보인다.

 

이 약과 오메프라졸(CYP2C19 저해제)의 병용투여에 의해 이 약의 혈중 농도가 중등도(약 50%) 증가하였고, 이 약과 시메티딘 (중등도의 전반적인 효소 억제제)의 병용투여에 의해 이 약의 혈중 농도가 중등도(약 70%) 증가하였다. 시메티딘과 이 약을 병용투여시 주의해야 하며, 용량 조절이 필요할 수 있다.

 

CYP2C19 저해제(예 플루옥세틴, 플루복사민, 란소프라졸, 티클로피딘) 또는 시메티딘을 병용 투여하는 경우, 이 약의 최고용량 투여시 주의해야 하며, 임상적 판단에 근거하여 이 약의 용량을 감량할 필요가 있다.

 

(2) 이 약이 다른 약물의 약물동태학에 미치는 영향

 

이 약은 CYP2D6의 저해제이다. 이 약과 CYP2D6 효소에 의해 주로 대사되는 약물을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다. 특히 플레카이니드(flecainide), 프로파페논(propafenone), 메토프로롤(metoprolol)(심부전에 사용시)과 같은 치료 지수(Therapeutic index)가 좁은 약물 또는 데시프라민(desipramine), 클로미프라민(clomipramine) 및 노르트립틸린(nortryptyline)과 같은 항우울제와 리스페리돈, 치오리다진(thioridazine) 및 할로페리돌과 같은 항정신병약물 등 주로 CYP2D6에 의해 대사되는 중추신경계 작용 약물의 경우 이 약과 병용투여시 주의한다. 용량 조정이 필요할 수 있다.

 

CYP2D6의 기질인 데시프라민(desipramine) 또는 메토프로롤(metoprolol)과 병용투여하는 경우, 이 두 약물의 혈중 농도가 2배로 증가하였다.

 

생체외 (in vitro) 시험에서 이 약은 CYP2C19에 대해 약한 저해작용을 유발할 수 있는 것으로 나타났으므로 CYP2C19에 의해 대사되는 약물과 병용투여하는 경우 주의한다.

 

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

 

1) 임부

 

이 약을 임부에게 사용한 임상자료는 없다.

 

랫트를 대상으로 한 생식독성시험에서 배ㆍ태자 독성 (태아 체중 감소 및 경미한 골화 지연)이 나타났으나 기형 발생 증가는 관찰되지 않았다. 사람에 대한 위험성은 알려져 있지 않다. 따라서 임부의 경우 이 약이 명백히 필요하며 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

 

임신 3기에 SSRIs의 투여는 신생아의 정신행동장애를 포함해서 신생아에게 영향을 미칠 수 있다. 임신후기, 특히 임신 3기까지 이 약을 투여한 임부의 신생아는 관찰이 필요하다. 만약 이 약을 출산까지 또는 출산 바로 전까지 투여한 경우, 신생아에서 금단 효과가 나타날 수 있다.

 

임신후기까지 SSRI/SNRI를 투여한 임부의 신생아에서 다음과 같은 증상이 나타날 수 있다: 호흡곤란, 청색증, 무호흡, 발작, 체온 불안정, 수유곤란, 구토, 저혈당증, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 과다반사, 진전, 초조, 과민성, 기면증, 지속적인 울음, 졸림, 수면곤란. 이러한 증상은 세로토닌성 작용 또는 금단 증후군에 의한 것일 수 있다. 대부분의 경우 이는 출산 직후 또는 24시간 내에 나타난다.

 

역학조사에서 임신 중에, 특히 임신 후기에 임산부에게 SSRIs의 투여는 신생아폐동맥고혈압존속증(PPHN)의 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다. 관찰된 위험성은 임부 1,000명 당 약 5건이었다. 일반적으로 신생아폐동맥고혈압존속증은 임부 1,000명당 1～2건의 비율로 발생한다.

 

2) 수유부

 

이 약은 모유로의 이행이 예상된다. 따라서 수유부에게는 이 약을 투여하지 않거나 이 약을 투여하는 경우에는 수유를 중단해야 한다.

 

3) 수태능

 

동물 시험에서 시탈로프람이 정자의 질에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 일부 SSRIs와 연관된 사람 대상 사례 보고에서 정자의 질에 대한 영향은 가역적인 것으로 나타났다. 사람의 가임 능력에 미치는 영향은 아직 관찰되지 않았다.7. 소아에 대한 투여 ( < 18세)

 

소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다.(경고항 참조)

 

8. 고령자에 대한 투여 ( > 65세)

 

초기용량은 권장량의 절반으로 감량하는 것이 좋으며 더 낮은 최대 용량을 고려해야 한다.

 

9. 운전 및 기계 조작능에 대한 영향

 

이 약은 지적능력 또는 정신운동 수행에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으나 어떤 정신활성 약물의 경우 판단 또는 기능을 손상시킬 수도 있다. 환자는 이 약이 운전 및 기계 조작능에 미칠 수 있는 잠재적인 위험성에 대하여 주의하도록 한다.

 

10. 과량투여시의 처치

 

1) 독성

 

이 약의 과량 투여에 대한 임상자료는 제한적이며 다른 약물과 과량 병용된 경우가 많았다. 대부분의 경우 경도의 증상이 나타나거나 증상이 없는 것으로 보고되었다. 이 약 단독으로 과량 복용한 치명적인 경우는 드물게 보고되었다. 대부분의 경우는 병용약물의 과량투여를 수반하였다. 이 약 단독으로 400-800mg의 용량을 과량 복용시 어떠한 심한 증상이 나타나지는 않았다.

 

2) 증상

 

이 약의 과량 투여시에 나타나는 증상은 주로 중추신경계(어지러움, 떨림, 초조부터 드물게는 세로토닌 증후군, 경련, 혼수까지 나타남), 위장관계(구역/구토), 심혈관계(저혈압, 빈맥, QT 간격 연장, 부정맥) 및 전해질/체액 평형상태(저칼륨혈증, 저나트륨혈증)와 관련된 증상들을 포함한다.

 

3) 처치

 

이 약의 특별한 해독제는 없다. 기도를 확보하고 적절한 산소 공급과 호흡을 유지시킨다. 위세척과 약용탄의 사용이 효과적일 수 있다. 이 약을 경구로 섭취한 경우 가능한 신속하게 위세척을 실시해야 한다. 일반적인 대증적 보조 요법과 함께 심장 및 활력 징후를 모니터링한다.

 

울혈성 심부전/부정서맥 환자, QT 간격을 연장하는 약물을 병용투여 중인 환자 또는 대사가 변경된 환자(예; 간장애 환자)에서 과량 투여한 경우에는 ECG 모니터링이 권장된다.

 

11. 보관 및 취급상의 주의사항

 

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

 

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

 

12. 기타

 

1) CYP2C19 대사 저하 환자 (CYP2C19 poor metabolizers):

 

CYP2C19에 대하여 대사 저하자로 알려진 환자 (CYP2C19 poor metabolizer)의 경우 초회량으로 1일 5mg을 처음 2주간 투여하는 것이 권장된다. 환자의 반응에 따라 1일 10mg까지 증량할 수 있다.

 

2) 간장애 환자:

 

경미 또는 중등도의 간장애 환자 (Child-Pugh Criteria A and B)에서 이 약의 반감기가 약 2배 증가하였으며, 약물 노출은 정상 간기능 환자에 비해 약 60% 높았다.

 

3) 작용기전

 

에스시탈로프람은 일차결합부위(primary binding site)에 높은 친화력으로 결합하여 선택적으로 세로토닌 재흡수를 억제한다. 또한 세로토닌 수송체(serotonin transporter)의 알로스테릭 결합부위(allosteric site)에도 1000배 낮은 친화력으로 결합한다. 세로토닌 수송체의 알로스테릭 조절(allosteric modulation)은 일차결합부위와 이 약의 결합을 강화시켜 더욱 완전한 세로토닌 재흡수 억제 효과를 나타낸다.

 

에스시탈로프람은 5-HT_1A, 5-HT₂, DA D₁ 및 D₂ 수용체, α₁-, α₂-, β-아드레날린성 수용체, 히스타민 H₁, 무스카린 콜린성, 벤조디아제핀 및 마약성 수용체를 포함한 많은 수용체에 대해 친화력이 없거나 낮다.

 

따라서5-HT의 재흡수 억제는 에스시탈로프람의 약리학적 및 임상적 효과를 설명하는 유일한 작용기전이다.

 

에스시탈로프람은 라세미체 시탈로프람의 S-이성질체(S-enantiomer)이며 치료 활성을 나타내는 이성질체 (enantiomer)이다. 약리학적 연구에서 R-이성질체(R-enantiomer)는 불활성 물질이 아니라 S-이성질체(S-enantiomer)의 궁극적인 약리학적 특성인 세로토닌 증강 효과를 방해하는 것으로 나타났다.

 

4) 약물동력학적 작용

 

건강한 피험자를 대상으로 한 이중-눈가림, 위약-대조 ECG 시험에서 기준치 (baseline)로부터 QTc (Fridericia-correction) 변화는 10mg/일 용량에서 4.3 msec, 30 mg/일 용량에서 10.7 msec 이었다.