(7) 그 외에, CAPRIE 또는 CURE 연구에서 위약과 아스피린 투여 환자의 1%~ 2.5%에서 나타난 발현 가능성이 있는 중요한 이상반응들은 다음과 같다. 일반적으로, 이 증상들의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다. 

- 자율 신경계 : 실신, 심계항진 

- 전신 질환 : 무력증, 발열, 헤르니아 

- 심혈관 질환 : 심부전 

- 중추 및 말초 신경계 질환 : 다리 경련, 감각 감퇴증, 신경통, 감각이상증, 현훈 

- 위장관 질환 : 변비, 구토 

- 심박수와 심박동 질환 : 심방세동 

- 간과 담즙성 질환 : 간효소의 증가 

- 대사와 영양 질환 : 통풍, 고요산혈증, 비단백질성 질소(NPN)의 증가 

- 근골격 질환 : 관절염. 관절증 

- 혈소판, 출혈과 응고 질환 : 위장관 출혈, 혈종, 혈소판 감소 

- 정신 질환 : 불안, 불면증 

- 적혈구 질환 : 빈혈 

- 호흡기계 질환 : 폐렴, 부비동염 

- 피부 및 피부 부속기관의 질환 : 습진, 피부 궤양 

- 비뇨기계 질환 : 방광염 

- 시각 질환 : 백내장, 결막염 

(8) CAPRIE 또는 CURE 연구에서, 클로피도그렐 투여와 관련 없이 1% 이하로 드물게 보고되었지만 임상적으로 중요하고 발현 가능성이 있는 중증의 이상반응은 다음과 같다. 일반적으로 이들 증상의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다. 

- 전신 : 알레르기 증상, 허혈성 괴사 

- 심혈관 질환 : 전신 부종 

- 위장관 질환 : 위염, 출혈성 위장염, 십이지장 궤양, 위궤양, 천공성 위궤양, 상부 위장관 궤양 출혈, 고창 

- 간과 담즙성 질환 : 빌리루빈혈증, 감염성 간염, 지방간 

- 혈소판, 출혈과 응고성 질환 : 출혈성 관절증, 혈뇨증, 객혈, 두개내출혈, 후복막 출혈, 수술상처출혈, 안구출혈, 폐출혈, 자반 알레르기, 혈소판감소증, 출혈시간 증가 

- 적혈구 질환 : 재생불량성 빈혈, 혈색소감소 빈혈 

- 생식 질환, 여성 : 월경 과다 

- 호흡기계 질환 : 혈흉증 

- 피부 및 피부 부속기관의 질환 : 대수포진, 홍반성 피진, 반점상구진, 두드러기 

- 비뇨기계 질환 : 신기능 이상, 급성 신부전 

- 백혈구 및 세망내피조직계 질환 : 무과립구증, 과립구 감소증, 백혈병, 백혈구감소증, 호중구감소증, 호산구증가증 

(9) 외국에서의 시판 후 사용을 통해 보고된 이상반응을 발현부위별로 구분하고, 다음의 정의에 따라 빈도별로 아래에 나타내었다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000) 

혈액 및 림프계 질환 : 

- 매우 드물게, 

중증의 출혈 : 주로 피부(자반), 근골격계(출혈성 관절증, 혈종), 안구(결막, 안구내, 망막 부위) 및 기도 부위에서의 출혈(객혈, 폐출혈), 비출혈, 혈뇨 및 수술 상처의 출혈 

치명적인 출혈(특히, 두개골내, 위장관계 및 후복막강 출혈) 

- 매우 드물게 무과립구증, 재생불량성 빈혈/범혈구 감소증 및 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)(1/200,000 노출 환자), 중증의 혈소판 감소증(혈소판 수치≤30 x 109/ℓ) 

면역계 질환 : 

- 매우 드물게, 아나필락토이드 반응, 혈청병 

정신계 질환 : 

- 매우 드물게, 혼돈, 환각 

신경계 질환 : 

- 매우 드물게, 미각 이상 

혈관계 질환 : 

- 매우 드물게, 혈관염, 저혈압 

호흡기계 질환 : 

- 매우 드물게, 기관지경련, 간질성폐렴 

위장관계 질환 : 

- 매우 드물게, 대장염(궤양성 대장염 또는 림프구성 대장염 포함), 췌장염, 위염, 구내염 

간담도계 질환 : 

- 매우 드물게, 간염, 급성 간부전 

피부 및 피하조직 질환 : 

- 매우 드물게, 반점상구진 또는 홍반성 피진, 두드러기, 소양증, 혈관부종, 수포성 피부염(다형홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해, 급성 전신성 발진성 농포증(AGEP) 등), 습진, 편평태선 

근골격계 질환 : 

- 매우 드물게, 관절통, 관절염, 근육통 

신장 및 비뇨기계 질환 : 

- 매우 드물게, 사구체병증 

전신 장애 및 투약부위 이상 : 

- 매우 드물게, 발열 

검사치 이상 : 

- 매우 드물게, 간기능 수치 비정상, 혈액 크레아티닌 증가 

(10) 클로피도그렐 단일제 국내 시판 후 조사결과 

가. 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,295명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 9.78%(420례/4,295례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 6.50%(279례/4,295례)이다. 현기증이 1.19%(51례)로 가장 많았고, 그 다음은 소화불량 1.12%(48례), 두통 1.07%(46례)의 순으로 나타났다 

나. 이 외에 1% 미만으로 보고된 이상반응은 다음과 같다. 

중추 및 말초신경계 : 운동기능감소증, 진전, 음성장애, 비정상보행, 과운동증, 운동실조, 지각이상 

소화기계 : 변비, 구역, 설사, 궤양, 복통, 식욕부진, 구토, 딸꾹질, 구갈, 연하곤란, 혀질환 

정신신경계 : 불면, 우울증, 건망증, 불안, 경면, 사고이상, 비정상 행동 

골격근계 : 관절통, 근육통, 요통, 관절증 

전신이상 : 흉통, 체중감소, 체중증가, 안면홍조, 피로, 무력, 경직, 얼굴부종, 실신 

혈액계 : 자반병, 혈변, 비출혈, 출혈, 뇌출혈, 혈종, 혈뇨증, 객혈, 근육출혈, 두개내출혈, 안구출혈, 치은출혈, 혈소판감소증, 빈혈 

호흡기계 : 기침, 호흡곤란, 비염 

감각기관 : 시각이상, 시야장애, 안구건조증, 일시적 실명, 충혈, 이명, 미각도착 

요로계 : 배뇨장애, 빈뇨증, 비단백질소증가, 요독증, 혈중요소질소 증가 

대사 및 영양 이상 : 저혈당증, 고요산혈증 

간 및 담도계 : 간효소 증가, SGPT 상승, 간기능 이상 

심혈관계 : 다리부종, 부정맥, 서맥, 심계항진 

피부 및 부속기계(투여부위 포함) : 발진, 소양감, 접촉피부염 

내분비 이상 : 여성형 유방 

생식기계 이상(남자) : 전립선특이항원(PSA) 상승 

다. 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 것으로 식욕부진, 체중감소 각 7건, 시각이상 4건, 경면, 체중증가, 안면홍조 각 3건, 운동기능감소증, 구갈, 건망증, 사고이상, 빈뇨증, 부정맥 각 2건, 진전, 음성장애, 비정상보행, 과운동증, 운동실조, 딸꾹질, 연하곤란, 혀질환, 비정상 행동, 경직, 시야장애, 안구건조증, 일시적 실명, 충혈, 배뇨장애, 요독증, 저혈당증, 서맥, 이명, 접촉피부염, 여성형유방, PSA상승 각 1건으로 보고되었다. 

2) 아스피린 

(1) 쇽 : 쇽 및 아나필락시양 증상(호흡곤란, 전신조홍[온몸이 붉어짐], 혈관부종[부기], 두드러기 등)이 나타나는 경우가 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 확인될 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 이 약은 천식발작을 유발할 수 있다. 

(2) 과민증 : 때때로 발진, 부종[부기], 두드러기, 비염[코염]양 증상, 결막염 등의 과민증상이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 투여를 중지한다. 

(3) 피부 : 드물게 리엘증후군(중독성표피괴사증), 스티븐스-존슨증후군(피부점막안증후군), 박탈성 피부염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다. 

(4) 혈액 : 드물게 재생불량성빈혈, 빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소, 혈소판기능 저하(출혈시간의 지연) 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다. 

(5) 소화기계 : 식욕부진, 가슴쓰림, 위통, 구역, 구토 등의 증상이 나타날 수 있고 장기투여시 위장관에 대한 이상반응 특히 위장출혈, 소화성궤양 및 천공[뚫림]이 나타날 수 있다. 

(6) 정신신경계 : 이명[귀울림], 난청[귀먹음], 현기[어지러움], 두통, 흥분 등의 증상이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우에는 감량[줄임]하거나 투여를 중지한다. 

(7) 간장 : 드물게 간장애가 나타날 수 있다. 

(8) 신장 : 드물게 신장애[신장(콩팥)장애]가 나타날 수 있다. 

(9) 기타 : 과호흡[과다호흡], 대사성 산증 등이 나타날 경우에는 혈중농도가 현저하게 상승될 수 있으므로 감량[줄임]하거나 투여를 중지한다. 

5. 일반적 주의 

1) 생물학적 가능성을 토대로, 신속한 전환이 필요할 경우, 이 약의 약물학적 효과를 역전시키기 위해서 혈소판의 수혈을 할 수 있다. 

2) 출혈 및 혈액학적 이상반응의 위험성이 있으므로, 치료 도중에 이러한 이상반응으로 의심되는 임상적 증상이 나타나면 혈구수 측정(blood cell count determination) 또는 다른 적절한 검사를 즉시 고려하여야 한다. 

3) 수술전 1주 이내에 아스피린을 투여한 예에서 손실 혈액량의 유의성 있는 증가가 보고되었다. 

6. 상호작용 

이 약으로 다른 약물과 상호작용연구는 수행되지 않았다. 이 약은 클로피도그렐과 아스피린 복합제로 각 단일제의 상호작용항을 참고한다. 

1) 클로피도그렐 

(1) 당단백IIb/IIIa 저해제 : 이 약과 당단백 IIb/IIIa 저해제 사이에 약력학적 상호작용이 있을 수 있으므로, 병용투여시 주의하여야 한다. 

(2) 아스피린 : 아스피린은 클로피도그렐의 ADP-유도성 혈소판 응집저해 효과를 변화시키지 않았지만, 클로피도그렐은 콜라겐-유도성 혈소판 응집에 대한 아스피린의 효과를 상승시켰다. 그러나, 1일 2회 500mg의 아스피린을 클로피도그렐 75mg과 1일간 병용 투여한 경우, 클로피도그렐에 의하여 출혈시간의 연장이 유의하게 증가되지 않았다. 클로피도그렐은 콜라겐-유도성 혈소판 응집에 대한 아스피린의 효과를 상승시켰다. 클로피도그렐과 아스피린(1일 1회 75～325mg)을 1년까지 병용투여한 사례가 있다. 

(3) 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) : 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 클로피도그렐과 나프록센의 병용투여에 의해 잠재 위장관 출혈이 증가되었다. 그러나, 다른 비스테로이드성 소염제와 클로피도그렐의 병용투여에 대한 연구가 없으므로 현재로서는 모든 비스테로이드성 소염제가 위장관 출혈의 위험성을 증가시키는지에 대해서는 확실하지 않다. 따라서 이 약과 Cox-2 저해제를 포함한 비스테로이드성소염제의 병용은 권장되지 않는다. 

(4) 혈전용해제 : 최근에 심근경색을 경험한 적이 있는 환자에게 클로피도그렐과 rt-PA 및 헤파린을 함께 병용투여했을 때의 안전성을 평가하였다. 이 때, 임상적으로 유의한 출혈의 발생빈도는 아스피린을 rt-PA 및 헤파린과 병용투여 했을 때에 관찰된 것과 유사하였다. 이 약과 다른 혈전용해제와의 병용투여에 대한 안전성은 확립되지 않았으므로 병용 시 주의하여야 한다. 

(5) 주사용 항응고제 : 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서, 클로피도그렐은 응고에 대한 헤파린의 효과를 변화시키지 않았으며 또한 헤파린 투여용량을 조절할 필요가 없었다. 헤파린의 병용투여로 클로피도그렐에 의한 혈소판응집 저해효과가 영향을 받지는 않았다. 그러나, 이 약과 헤파린 사이에 약력학적 상호작용으로 출혈위험이 증가할 수 있으므로, 병용투여시 주의하여야 한다. 

(6) 경구용 항응고제 : 와파린과 클로피도그렐을 병용투여시 출혈의 위험성이 증가하므로, 이 약과의 병용투여는 권장되지 않는다. 

(7) 기타 병용 치료 

가. 클로피도그렐은 부분적으로 CYP2C19를 통해 활성 대사체로 대사되므로, CYP2C19의 활성을 저해하는 약물과 병용 투여할 경우 클로피도그렐의 활성 대사체의 약물 농도가 낮아질 수 있다. 이러한 상호작용의 임상적 관련성은 확실하지 않다. 이 약을 CYP2C19 저해제와 병용하는 것은 권장되지 않는다. (CYP2C19 저해제 예: 오메프라졸, 에스오메프라졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 모클로베미드, 보리코나졸, 플루코나졸, 티클로피딘, 시프로플록사신, 시메티딘, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 클로람페니콜 등) 

나. 장기간 와파린 치료를 받는 환자들에게 있어서 클로피도그렐 75mg을 병용하는 것은 CYP2C9의 기질이 되는 S-와파린의 약동학 패턴이나 INR에 영향을 주지는 않았지만, 지혈작용에 독립적인 영향을 미치므로 클로피도그렐과 와파린의 병용은 출혈의 위험을 증가시킨다. 그러나 in vitro 에서 고용량 클로피도그렐은 CYP2C9의 활성을 억제한다. 

다. CYP2C8의 기질: 이 약과 CYP2C8에 의해 대사되는 약물(레파글리니드, 파클리탁셀 등)을 병용투여 하는 경우 병용약물의 혈중농도가 증가할 수 있으므로 주의하여야 한다. 건강한 성인에서 클로피도그렐을 레파글리니드와 병용투여시 레파글리니드의 노출이 증가하였고, in vitro 시험에서 클로피도그렐의 글루쿠로나이드 대사체에 의해 CYP2C8이 저해됨을 확인하였다. 

라. 경구항응고제, 연구되지 않은 경구항혈소판제, 그리고 장기 투여된 NSAIDs와 이 약의 병용투여에 대한 자료는 없다. 

2) 아스피린 

(1) 쿠마린계 항응혈제[혈액응고저지제](와르파린), 당뇨병용제(인슐린제제, 톨부타미드 등)와 병용투여시 그 작용을 증강시킬 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다. 

(2) 프로베네시드와 병용투여시 요산배설 작용이 억제된다. 치아짓계 이뇨제의 작용을 감소시킬 수 있다. 

(3) 메토트렉세이트 : 비스테로이드성 소염진통제 및 살리실산과의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로 고용량의 메토트렉세이트(15mg/주 이상)는 아스피린과 병용투여하지 않으며 병용투여하는 경우에는 저용량의 메토트렉세이트와 신중히 투여하여야 한다. 

(4) 리튬제제와의 병용에 의해 리튬의 혈중농도가 상승하여 리튬중독이 나타났다는 보고가 있으므로 병용시에 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 

(5) 다른 비스테로이드성 소염진통제 및 살리실산과 병용투여할 경우 출혈을 증가시키거나 신기능을 감소시킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 

7. 임부 및 수유부에 대한 투여 

1) 임부 : 이 약의 임부에의 노출에 대한 임상적인 자료는 없다. 임신 제3기에는 이 약을 투여해서는 안된다. 임신 1기, 2기에는 의사의 판단에 의거하여 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여한다. 

(1) 클로피도그렐 

랫트와 토끼에게 이 약을 500 및 300mg/kg/day 용량까지(각각 인체 치료용량의 65배, 78배) 투여한 생식독성시험에서 수태능 이상 또는 태자 독성은 나타나지 않았다. 하지만, 임부를 대상으로는 적절한 대조시험이 시행되지 않았다. 동물을 대상으로 한 생식독성시험을 통해 항상 인체에서의 반응을 예견할 수 있는 것은 아니므로 의사의 판단에 의거하여 분명히 필요한 경우를 제외하고는 이 약을 임신부에게 투여해서는 안된다. 

(2) 아스피린 

가. 동물 실험에서 기형 발생이, 사람에는 임신 말기에 투여한 환자와 신생아에서 출혈 이상이 나타났다는 보고가 있으므로 임부(12주 이내 또는 임신 말기) 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우 투여한다. 

나. 임신 말기의 랫트에 투여한 실험에서 태자의 동맥관 수축이 보고되어 있다. 

2) 수유부 : 클로피도그렐이 인체의 모유로 분비되는 지에 대해서는 알려진 바 없지만 랫트를 대상으로 한 시험에서 클로피도그렐 및/또는 그 대사체는 모두 랫트의 유즙으로 분비되었고, 아스피린은 유즙으로의 이행이 일어나므로 이 약을 수유부에게 투여해서는 안된다. 

8. 소아에 대한 투여 

18세 미만의 소아에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 따라서 이 약은 18세 미만의 소아에는 권장되지 않는다. 

9. 운전 및 기계 조작에 대한 영향 

이 약 투여에 의하여 환자의 운전 기능 또는 기계 조작에 영향을 미치지 않는다. 

10. 고령자에 대한 투여 

고령자에는 이상반응이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 투여한다. 

11. 과량투여시의 처치 

이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 

1) 클로피도그렐 

(1) 클로피도그렐의 과량투여시 출혈시간이 연장되고 출혈 합병증이 나타날 수 있다. 클로피도그렐의 해독제는 아직까지 발견되지 않았다. 만약, 연장된 출혈 시간의 신속한 보정이 필요할 경우, 클로피도그렐의 효과를 역전시키기 위해 혈소판의 수혈을 할 수 있다. 

(2) 대규모 임상시험에서 클로피도그렐의 과량투여가 1례 보고되었다. 34세의 여성이 클로피도그렐 1,050mg(클로피도그렐 75mg정제로는 14정에 해당)을 1회 복용하였으며, 투약과 관련된 이상반응은 없었다. 특정 치료는 시행되지 않았고, 그 환자는 후유증 없이 회복되었다. 

건강한 지원자에게 클로피도그렐 600mg(클로피도그렐 75mg정제로는 8정에 해당)을 1회 경구 투여시 이상반응은 나타나지 않았다. 출혈 시간은 1.7배 연장되었고, 이는 클로피도그렐의 1일 치료량(1일 75mg)에서 전형적으로 관찰된 것과 비슷하다. 

(3) 클로피도그렐의 1회 경구투여시 마우스와 랫트에서는 1,500 또는 2,000mg/kg이 치사량이었고, 비비에서는 3,000mg/kg이 치사량이었다. 급성독성 증상은 모든 종에서 구토(비비에서), 허탈, 호흡 곤란과 위장관 출혈이었다. 

2) 아스피린 

이 약을 과량투여할 경우에는 살리실산 중독을 일으키며, 중증[심한 증상]일 경우에는 환각, 경련, 혼수, 호흡마비, 순환기장애 등을 일으켜 사망할 수 있다. 

12. 보관 및 취급상의 주의사항 

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것 

2) 실온(1~30℃) 보관할 것 

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것 

13. 기타 

1) 클로피도그렐을 마우스와 랫트에 각각 78주, 104주 동안 77mg/kg/day(인체 권장량의 25배 이상의 혈장 분배) 용량까지 투여하였을 때 종양은 발생하지 않았다. 

2) 4개의 시험관내 시험(Ames test, 랫트의 간세포를 대상으로 한 DNA-repair 시험, 차이니즈 햄스터 섬유아세포를 대상으로 한 유전자 돌연변이 시험과 인체 임파구의 중기 염색체 분석시험)과 한개의 생체내 시험(마우스에 경구 투여 후 소핵시험)에서 클로피도그렐에 의한 유전독성은 나타나지 않았다. 

3) 클로피도그렐은 400mg/kg/day(mg/m2를 기초로 인체 권장량의 52배) 용량까지 경구투여시 랫트의 암 수컷의 수태율에 영향을 주지 않았다. 

4) 동물을 이용한 생식독성시험 결과 : 랫트의 수태능 및 일반생식독성 시험에서 클로피도그렐 100mg/kg/day 이상 투여시 차산자의 체중 저하가 관찰되었고(생후 5～8주), 기형발생 시험 및 주산 수유기 시험에서 클로피도그렐 400mg/kg/day이상 투여시 암컷 차산자의 체중 저하가 관찰되었다(생후 5～7주 및 5～9주).