② Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중)에서 사전에 정의한 평가변수 중 하나인 심혈관계 이상반응 및 사망에 대해 무작위배정 비교 임상시험 및 장기 연장시험에서 판정하였다. 무작위배정 비교 3상 임상시험에서 1년 동안 환자 100명당 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 다음과 같다. 위약군 0 (95% 신뢰구간 0.00-6.16), 이 약 40mg 투여군 0 (95% 신뢰구간 0.00-1.08), 이 약 80mg 투여군 1.09 (95% 신뢰구간 0.44-2.24), 알로푸리놀 투여군 0.60 (95% 신뢰구간 0.16-1.53). 

장기 연장시험에서, 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 이 약 80mg 투여군에서 0.97 (95% 신뢰구간 0.57-1.56), 알로푸리놀 투여군에서 0.58 (95% 신뢰구간 0.02-3.24) 이었다. 

전반적으로 판정된 APTC 발생율이 이 약 투여군에서 알로푸리놀 투여군보다 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다. 

3) 국내에서 실시된 임상시험 

무작위배정 위약대조 임상시험에서 71명의 환자에게 4주 동안 이 약 40mg 또는 80mg을 투여하였을 때, 약물과 관련된 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였다. 이 약 투여시 약물과 인과관계가 있어 보이는 가장 흔하게 나타난 이상반응은 간기능 검사 이상으로 ALT상승 (14.1%), AST 상승 (9.9%) 이었다. 이를 제외하고는 모두 1명의 피험자에서 발생하였다. 

4) 외국의 시판후 조사결과 

생명을 위협하는 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해(TEN) 및 급성 아나필락시스 반응 또는 쇼크를 포함하여, 심각한 알러지반응, 과민반응이 이 약의 사용시 드물게 보고되었다. 대부분의 경우에서 이러한 반응은 이 약의 투여 후 한달 이내에 발생하였다. 전부는 아니지만 이들 중 일부 환자에서 이전에도 알로푸리놀에서 과민반응 및/또는 신장장애가 보고되었다. 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))과 같은 심각한 과민반응은 몇몇 사례에서 발열이나 혈액학적 장애, 신장 또는 간의 장애와 관련이 있었다. 

이 약과의 연관성은 명확하지 않으나 이 약을 복용한 일부 환자에서 간부전과 황달, 간장애 및 간기능 이상이 보고되었다. 

무작위대조 임상시험에서 이 약을 복용한 후 AST 및 ALT 수치가 정상상한치의 3배 이상으로 증가한 환자는 각각 2%, 3%였으며, 이 때 대조군(알로푸리놀 복용군)에서는 각각 2%, 2%로 관찰되었다. 이러한 간기능 검사 수치 이상은 이 약의 용량과 무관하게 관찰되었다. 

그 외 혈관부종과 무과립구증, 횡문근융해증, CPK 증가가 드물게 보고되었다. 

5) 국내 시판 후 조사결과 

① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,510명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.22%(78/3,510명, 총 103건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.28%(10/3,510명, 15건)로 흉통 0.06% (2/3,510명, 2건), 간성혼수, 기침, 난청, 무력증, 발열, 복통, 설사, 악성폐신생물, 인플루엔자양증상, 위염, 통풍, 핍뇨, 흉막삼출 각 0.03%(1/3,510명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 난청 0.03%(1/3,510명, 1건)이 보고되었으며, 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.57%(20/3,510명, 총 20건)로 보고되었으며, 보고된 예상하지 못한 이상사례는 설사 0.14%(5/3,510명, 5건), 독성간염 0.06%(2/3,510명, 2건), 가려운 발진, 간성 혼수, 단순 포진, 대변실금, 배뇨곤란, 잦은장운동, 편도선염, 흉막삼출, 알레르기성 비염, 발 골절, 핍뇨, 악성 폐신생물, 말초 동맥 폐색 질환 각 0.03%(1/3,510명, 1건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.06%(2/3,510명, 총 2건)로 독성 간염 0.06%(2/3,510명, 2건)이 보고되었다. 

② 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것은 없었다. 

5. 일반적 주의 

1) 급성 통풍 발작 : 급성 통풍 발작이 진정될 때까지 이 약의 투여를 시작하지 않는다. 다른 요산 저하 약물과 마찬가지로 투여 초기에 요산의 이동에 의해 통풍 발작의 일시적 증가를 볼 수 있으므로, 통풍 악화를 예방하기 위하여 최소 6개월 이상 비스테로이드성 항염증약 또는 콜키신 투여를 권장한다. 이 약 투여 중에 통풍발작이 일어나더라도 투여를 중단해서는 안 된다. 통풍발작은 환자별로 치료와 동시에 적절히 관리되어야 한다. 이 약을 지속적으로 투여하면 통풍발작의 빈도와 강도가 감소한다. 

2) 심혈관계 

① 심혈관계 사망의 증가: 심혈관계 질환을 동반한 통풍환자를 대상으로 실시한 심혈관계안전성 평가임상시험(CARES 임상)에서 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.5명)의 심혈관계 사망률이 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 1.1명)보다 더 높았다. 이 약의 투여 여부를 결정할 때에는, 이 약의 위험성과유익성을 고려하여야 한다. 심혈관사건의 증상이나 징후에 대해 주의시켜야하며, 심각한 심혈관 사건의 증상 및 심혈관 사건 발생시 어떤 조치를 취해야 하는지에 대한 정보를 제공해야 한다. 

② 심혈관계 이상반응 : 무작위배정 비교임상시험에서 심혈관계 혈전색전증(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생빈도가 이 약 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.74, 95%신뢰구간 0.36-1.37)에서 알로푸리놀 투여군(1년 동안 환자 100명당 0.60, 95%신뢰구간 0.16-1.53)보다 더 높았다. 심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다. 

3) 간기능 이상 : 임상시험 및 외국 시판후 조사에서 이 약을 투여한 환자에서 간기능 이상이 관찰되었다. 따라서 이 약의 투여 전과 투여 후에 간기능 검사(ALT, AST, ALT, 총 빌리루빈)를 권장한다. 이 약을 복용한 환자가 무력감, 식욕부진, 오른쪽 상복부 불편감, 흑색뇨, 황달과 같은 간기능 저하와 관련된 증상을 보일 경우 즉시 이 약의 투여를 중단하고 간기능 검사를 실시해야 한다. 간기능 검사 결과 이상이 발견될 경우(ALT가 정상 상한치의 3배 이상 상승, 총 빌리루빈 2배 이상 상승 등)에는 간기능 저하의 원인을 파악해야 하며, 명확한 원인이 밝혀지지 않은 상태에서 이 약을 다시 투여해서는 안 된다. ALT나 총 빌리루빈 등의 상승 정도가 크지 않고, 이 약 외에 다른 원인 인자를 지닌 환자에 대해서는 이 약의 복용을 지속할 수 있으나, 주의를 기울여야 한다. 

4) 요산 생성 속도가 급속히 증가하는 경우, 요로에 축적이 일어날 위험이 있으나 적절한 수분공급 및 요의 알칼리화로 이를 최소화시킬 수 있다. 

5) 증상이 없는 고요산혈증 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 

6) 장기 이식 수령자에서의 임상경험이 충분하지 않기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다. 

7) 이 약 투여에 의해 졸림, 어지러움, 둔감각증이 나타날 수 있으므로 운전, 기계조작, 위험한 활동에 참여하지 않도록 주의한다. 

8) 외국의 시판 후 조사결과에서 드물게 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해(TEN) 및 아나필락시스 반응을 비롯한 심각한 알레르기 과민반응이 보고된 바 있으므로 이러한 증상이 나타날 경우 환자를 주의 깊게 모니터링하고, 즉시 투여를 중지한다. 만약 이 약을 투여한 환자에게서 스티븐스-존슨 증후군 및 급성 아나필락시스 반응 또는 쇼크를 포함한 알러지반응, 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))과 같은 과민반응이 발생한 경우, 이 약을 이용한 치료요법을 다시 시작해서는 안 된다. 

6. 상호작용 

1) 메르캅토푸린 또는 아자치오프린 : 이 약과 상호작용에 대한 연구가 수행되지는 않았으나, 잔틴 산화효소(xanthine oxidase) 저해제는 메르캅토푸린이나 아자치오프린의 수치를 증가시킬 수 있다. 작용기전으로 보았을 때 잔틴 산화효소의 저해작용이 있는 이 약과 병용투여는 삼가야 한다. 

2) 테오필린 : 다른 잔틴 산화효소 저해제에서 보고된 바와 같이 잔틴 산화효소를 저해하는 것이 테오필린의 혈중 농도를 증가시키는지 알아보기 위해 건강한 성인을 대상으로 페북소스타트의 약물상호작용 연구를 수행한 결과, 페북소스타트 80 mg, 1일 1회 투여는 테오필린 400mg 단회 투여에 대해 테오필린의 약동학적 지표 또는 안전성에 아무런 영향을 주지 않았다. 그러나 병용투여시 소변으로 배출되는 1-메틸잔틴(테오필린의 대사체)의 양이 약 400배 증가하였다. 1-메틸잔틴의 장기적인 인체 노출에 대한 안전성 정보는 알려진 바가 없으므로 병용 시 주의한다. 

3) 세포독성 화학요법과 이 약의 약물상호작용은 연구되지 않았다. 세포독성 화학요법시 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. 

4) 나프록센과 다른 글루쿠로닐화 저해제 : 이 약은 UGT(Uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 효소에 의해 대사된다. 비스테로이드성 항염증약 및 프로베네시드와 같이 글루쿠로닐화를 저해하는 약물은 이론적으로 이 약의 배설에 영향을 줄 수 있다. 건강한 성인에게 나프록센 1일 2회, 1회 250mg을 이 약과 병용투여시 이 약의 Cmax는 28%,AUC는 41%, t1/2는 26% 증가하였다. 임상시험에서 나프록센과 다른 비스테로이드성 항염증약/Cox-2저해제의 투여로 임상적으로 유의성 있는 이상반응의 증가는 없었다. 필요하다면 이 약 또는 나프록센의 용량 조절 없이 병용투여 될 수 있다. 

5) 글루쿠로닐화 유도제 : 이론적으로 UGT 효소의 강력한 유도제는 이 약의 대사를 증가시켜 효과를 감소시킬 수 있다. 글루쿠로닐화 유도제의 투여를 시작한 후에는 1∼2주 후에 혈중 요산 농도 모니터링을 권장한다. 역으로 유도제의 투여 중단은 이 약의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 

6) 콜키신/인도메타신/히드로클로로치아짓/와파린 : 이 약은 콜키신, 인도메타신, 히드로클로로치아짓, 와파린과 병용투여시 용량 조절이 필요 없다. 와파린 또는 유사약물을 투여중인 환자에서 이 약으로 치료 시작시에는 항응고 기능에 대한 모니터링이 고려되어야 한다. 

7) 데시프라민/CYP2D6 기질 : 이 약과 다른 CYP2D6 기질 (예, 데시프라민)을 병용투여시에 용량조절이 필요하지 않을 것으로 보인다. 이 약은 생체내 및 생체외 시험에서 CYP2D6 저해작용이 약하게 나타났다. 건강한 성인을 대상으로 한 연구에서 이 약 120mg을 1일 1회 투여하였을 때 데시프라민의 Cmax를 16%, AUC를 22% 증가시켰다. 

8) 제산제 : 수산화마그네슘과 수산화알루미늄 함유 제산제와의 병용투여로 이 약의 흡수가 약 1시간 지연되었고 Cmax가 32% 감소되었으나 AUC의 유의성 있는 변화는 없었다. 그러므로 이 약은 제산제의 사용과 관계없이 투여할 수 있다. 

9) 로지글리타존/CYP2C8기질 : 페북소스타트는 생체 외 시험에서 CYP2C8에 대한 약한 저해 작용을 보였으나, 건강한 성인을 대상으로 한 연구에서 로지글리타존 4mg과 이 약 120mg를 1일 1회 용법으로 병용 투여하였을 때 로지글리타존과 그 대사체인 N-데스메틸 로지글리타존의 약동학에는 영향이 없었다. 이는 페북소스타트가 인체 내에서는 CYP2C8 효소를 저해하지 않는다는 것을 나타내므로 로지글리타존 또는 다른 CYP2C8기질과 페북소스타트의 병용 투여시 용량 조절은 필요하지 않다. 

7. 임부 및 수유부에 대한 투여 

1) 매우 제한적인 수의 임부에 대한 결과에서 이 약이 임부 또는 태아 및 신생아의 건강에 어떤 유해한 영향을 나타내지 않았다. 비임상시험 자료에 의하면 임신, 태아발생과 출산에 직ㆍ간접적으로 유해한 영향을 주지 않았다. 사람에 대한 잠재적인 위험성은 알려지지 않았다. 이 약은 임신 중에 복용하지 않는다. 

2) 이 약이 사람의 모유 중에 분비되는지 알려지지 않았다. 비임상시험에서 이 약은 모유로 분비되었고 젖먹이 동물의 발달 장애가 있었다. 수유아에 대한 위험성을 배재할 수 없으므로 이 약은 수유 중에 복용하지 않는다. 

8. 소아 및 고령자에 대한 투여 

1) 18세 미만의 소아와 청소년에 대한 임상경험이 없으므로 이 약을 투여하지 않는다. 

2) 고령자에게 특별히 용량조절이 필요하지 않다. 이 약의 임상시험에 참여한 총 환자중 65세 이상이 16%, 75세 이상이 4%였다. 다른 연령군과의 비교시 안전성 및 유효성에서 임상적으로 유의한 차이는 없었으나, 일부 고령 환자에서의 높은 민감도는 배제할 수 없다. 

9. 과량투여시의 처치 

과다복용의 사례는 보고되지 않았다. 과다 복용한 환자에게는 대증요법과 지지요법을 실시해야 한다. 

10. 보관 및 취급상의 주의사항 

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 

2) 이약을 보관하기 위한 특별한 보관조건은 없다. 

11. 전문가를 위한 정보 

1) 임상시험 정보 

이 약의 심혈관계 위험을 평가하기 위해 무작위, 이중 맹검, 알로푸리놀- 대조군 심혈관계 성과 연구(CARES) 를 실시했습니다. 이 연구는 이 약으로 치료받은 환자(3,098명)와 알로푸리놀로 치료 받은 환자(3,092 명) 간의 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 비교했습니다. 

1 차 평가 항목은 심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 또는 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증으로 정의 된 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 의 최초 발생 시점이었습니다. 이 연구는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events)의 누적위험함수비율에 대해서 위험 차이를 미리 지정된 1.3 만큼 제외하도록 설계되었습니다. Independent committee 는 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 결정을 위해 사전 정의 된 기준에 따라 심각한 심혈관계 이상 반응에 대해 맹검 평가를 실시했습니다. 이 연구는 사건 중심적이었고 충분한 수의 주요 성과 사건이 발생할 때까지 환자들을 추적했습니다. 연구 중 추적 관찰 기간의 중간 값은 2.6 년이었습니다. 

무작위로 선정된 이 약 투여군은 처음 1 일 1 회 40 m g을 투여 받고 2 주 동안 혈청요산이 6 mg/dL 이상인 경우 80 mg 으로 1 일 1 회로 증가시켜 투여 받았습니다. 무작위로 선정된 알로푸리놀 투여군은, 정상 신장 기능 또는 경미한 신장 기능 장애(추정된 크레아티닌 클리어런스가 60 ml/분 이상 90 ml/minute 미만)가 있었으며 처음에 1 일 1 회 300 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 600 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰습니다; 중증의 신부전증(크레아티닌 클리어런스가 30 ml/분 이상 60 ml/minute 미만) 환자들의 경우 처음에는 1 일 1 회 200 mg 을 투여받았고 혈청요산이 6 mg/dL 미만 또는 1 일 1 회 400 mg의 알로푸리놀 용량이 달성 될 때까지 100 mg/day 씩 매달 용량을 증가시켰습니다. 

인구의 평균 연령은 65 세 (범위 : 44 세에서 93 세) 였다. 대부분의 환자는 남성 (84 %) 과 백인(69 %) 이었다. 환자들은 약 12 년 동안 통풍 진단을 받았고 평균 혈청요산은 8.7 mg/dL 이었고 지난해에 적어도 1 건의 통풍 발작을 경험 한 사람은 90 % 였습니다. 심혈관계 병력으로는 심근경색 (39 %), 불안정 협심증에 대한 입원(28 %), 심장 혈관 재시술(37 %) 및 뇌졸중(14 %) 이 포함되었습니다. 

가장 흔한 합병증은 고혈압 (92 %), 고지혈증(87 %), 당뇨병(55 %), 미세 및/또는 거대 혈관 질환이 있는 당뇨병(39 %) 그리고 신장 손상(92 % 크레아티닌 클리어런스가 30 ~ 89 mL/분] 이었습니다. 심혈관계 약물의 사용은 여러 치료군간에 균형을 이루었습니다. 심혈관계 질환 약물은 다음을 포함합니다: ACE 억제제 또는 ARB( 70 % ), 지질조절약물(74 %), 아스피린(62 %), 베타 차단제(59 %), 칼슘 채널 차단제(26 %) 및 비아스피린항혈소판제(31 %). 표 5는 1차 MACE(Major Adverse Cardiovascular Events) 평가 항목 및 개별 구성 요소에 대한 연구 결과를 보여줍니다. 종합 1 차 평가 항목의 경우, 이 약 사용군은 알로푸리놀군에 비해 열등하지 않았습니다. 

치명적이지 않은 심근경색, 뇌졸중 및 긴급 관상동맥 재혈관화에 따른 불안정한 협심증의 발생률도 비슷했습니다. 이 약(심혈관계 사망 134 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.5 명) 으로 치료받은 환자에서 알로푸리놀(심혈관계 사망 100 명, 1 년동안 환자 100 명당 1.1 명) 로 치료 한 환자보다 심혈관계 사망률이 높았습니다. 급성 심혈관계 사망은 알로푸리놀군(3,092 명 중 56 명, 1.8 %) 과 비교하여 이 약 사용군(3,098 명 중 83 명, 2.7 %) 에서 판결된 심혈관계 사망의 가장 흔한 원인이었습니다. 이 약과 관련된 심혈관계 사망의 생물학적 타당성은 불분명합니다. 

모든 원인 사망률은 심혈관계 사망의 높은 비율 때문에 알로푸리놀군(199 명 사망, 6.4 %, 100 명당 2.2 명) 보다 이 약 사용군(243 명 사망, 7.8 %, 100 명당 2.6 명) 에서. 높게 나왔습니다.[Hazard Ratio : 1.22, 95 % 신뢰구간: 1.01, 1.47]