사용상 주의사항

1. 다음 영아에게는 투여하지 말 것 

1) 이 백신의 성분에 대해 과민반응의 기왕력이 있는 영아 

2) 이 백신 투여 후 과민반응이 의심되는 영아에게는 추가적인 투여를 실시해서는 안 된다. 

3) 선천성 복부 질환, 복부 수술, 장중첩증의 병력을 가진 영아 

4) 급성 위장관 질환, 만성 설사로 성장지연이 있는 영아 

5) 면역 결핍이 있거나, 의심되는 영아 

6) 중증혼합면역결핍증(SCID)이 있는 영아. 시판 후 중증혼합면역결핍증 영아에게 백신바이러스 관련 위장관염이 보고되었다. 

2. 약물이상반응 

총 71,725명(백신군: 36,165명, 위약군: 35,560명)의 영아를 대상으로 3개의 위약대조 임상 시험을 실시하였다. 

투여 후 7일, 14일, 42일에 장중첩증 및 기타 중대한 이상사례를 부모/보호자를 통해 확인하였다. 인종 분포는 다음과 같았다. 백인(양군 모두 69%); 히스패닉-아메리칸(양군 모두 14%); 흑인(양군 모두 8%); 다인종(양군 모두 5%); 아시안(양군 모두 2%); 아메리칸 인디안(백신군: 2%, 위약군: 1%), 기타(양군 모두 1% 미만). 양군 모두에서 성별 분포는 남아 51%, 여아 49%이었다. 

임상시험은 일상진료상황과 같은 환경에서 수행되지 않으므로 아래 기술된 이상사례 보고율은 일상 진료 상황에서 나타나는 것과 다를 수 있다. 

1) 중대한 이상사례 

이 백신의 3상 임상시험에서 투여 후 42일 내에 나타난 중대한 이상사례는 백신군에서는 2.4%, 위약군에서는 2.6%로 나타났다. 백신군에서 빈번하게 보고된 중대한 이상사례를 위약과 함께 아래 기술하였다. 

세기관지염 (백신군: 0.6%, 위약군 0.7%), 

위장관염 (백신군: 0.2%, 위약군 0.3%), 

폐렴 (백신군: 0.2%, 위약군 0.2%), 

발열 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%), 

요로감염 (백신군: 0.1%, 위약군 0.1%). 

2) 사망 

임상시험에서 사망한 피험자는 52명이었다(백신군: 25명, 위약군: 27명). 가장 많이 보고된 사망 원인은 영아돌연사증후군으로 백신군에서 8건, 위약군에서 9건이 보고되었다. 

3) 장중첩증 

REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial; 백신군: 34,837명, 위약군: 34,788명) 임상시험에서 매 투여 후 7일, 14일, 42일 및 1차 투여 후 1년간 매 6주마다 장중첩증일 가능성이 있는 경우를 능동적 조사를 통해 모니터링하였다. 

매 투여 후 42일 이내에 발생하는 장중첩증 건수(1차 안전성 결과변수)를 확인한 결과 백신군에서 6건, 위약군에서 5건이 발생하였다.

10) 시판 후 보고 

시판 후 다음과 같은 이상사례가 보고되었다. 이와 같은 이상사례 보고는 자발적으로 이루어지며 접종된 백신의 개수가 알려져 있지 않으므로 발생빈도를 확실하게 예측하거나 백신과 이상사례의 상관관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 

시판 후 조사에서 이 백신을 접종 받은 영아에서 다음과 같은 이상사례가 보고되었다. 

- 면역계 이상: 아나필락시스 반응 

- 위장관계: 장중첩증(사망 포함), 혈변 배설, 중증혼합면역결핍증 영아에게 백신바이러스 관련 위장관염 

- 피부 및 피하조직 이상: 두드러기, 혈관부종 

11) 시판 후 안전성 감시 관찰 연구 

대규모 의료청구(Medical claims) 데이터베이스를 이용한 전향적 시판 후 관찰 연구에서 이 백신을 1회 이상 투여 받은 85,150명의 영아를 대상으로, 백신 접종 후 30일 내에 장중첩증이나 가와사키병의 위험 때문에 응급실에 가거나 입원한 경우를 분석하였다. 진단을 확인하기 위해 의료기록이 검토되었고, 모든 응급실 방문 및 입원의 자동 기록 데이터베이스를 전자검색함으로써 전반적인 안전성을 모니터링하였다. 이 연구에는 독립적인 외부 안전성 모니터링 위원회가 참여하였다. 

백신 투여 후 0일에서 30일의 추적기간 동안, 예상한 발병률(background rate)에 비해 장중첩증이나 가와사키병의 발병률에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 또한, 이 백신을 투여받은 영아(85,150명)에서 17,433사람-년(person-years)의 추적 조사와, DTaP를 투여받고 이 백신은 투여받지 않은 평행 대조군의 영아(62,617명)에서 12,339사람-년의 추적 조사를 비교할 때 0일에서 30일의 추적기간 동안 이상사례의 위험은 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다. DTaP를 접종한 평행대조군 중에서 장중첩증 5건이 확인되었고, 이 백신을 접종한 영아에서는 6건이 확인되었다(상대위험 = 0.8, 95% 신뢰구간: 0.22-3.52). 이 백신을 접종한 영아에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었고, DTaP 평행 대조군에서 가와사키병이 의료기록상으로 확인된 사례가 1건 있었다(상대위험 = 0.7, 95% 신뢰구간: 0.01-55.56). 전반적인 안전성 분석에서 안전성 모니터링 위원회가 특별히 안전성과 관련해 제기한 내용은 없었다. (3. 일반적 주의 항 참조) 

이상사례보고 

부모나 보호자가 모든 이상사례에 대해 의료 관계자에게 보고하도록 주지시켜야 한다. 

12) 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례 

- 국내에서 6년 동안 3,395명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 22.12%(751명/3,395명, 1,496건))이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.27%(145명/3,395명, 216건)로, 설사 1.53%(52명/3,395명, 56건), 발열 1.18%(40명/3,395명, 44건), 보챔 1.15%(39명/3,395명, 44건), 구토 0.74%(25명/3,395명, 25건), 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 세기관지염, 발진 각 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 폐렴, 수족구병, 장염, 신생아구토, 혈변 배설, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다. 

- 중대한 이상사례 발현율은 0.24%(8명/3,395명, 11건)로, 폐렴 0.09%(3명/3,395명, 4건), 요로감염 0.09%(3명/3,395명, 3건), 위장염, 후두염, 장염, 발열 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다. 

- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 11.75%(399명/3,395명, 662건)로, 상기도감염 2.47%(84명/3,395명, 113건), 기침 1.74%(59명/3,395명, 67건), 기관지염 1.65%(56명/3,395명, 64건), 콧물 1.62%(55명/3,395명, 78건), 비염 0.80%(27명/3,395명, 36건), 피부염 0.80%(27명/3,395명, 27건), 기저귀피부염 0.68%(23명/3,395명, 24건), 장염 0.65%(22명/3,395명, 22건), 습진 0.62%(21명/3,395명, 23건), 아토피피부염 0.59%(20명/3,395명, 20건), 결막염 0.56%(19명/3,395명, 21건), 인두염 0.50%(17명/3,395명, 19건), 발진 0.47%(16명/3,395명, 16건), 변비, 지루피부염, 젖은기침 각 0.29%(10명/3,395명, 10건), 열발진, 코막힘 각 0.27%(9명/3,395명, 9건), 부비동염, 구강칸디다증 각 0.24%(8명/3,395명, 8건), 접촉피부염, 귀두포피염 각 0.15%(5명/3,395명, 5건), 외이염 0.12%(4명/3,395명, 4건), 편도염, 알레르기성비염 각 0.09%(3명/3,395명, 3건), 위식도역류질환 0.06%(2명/3,395명, 4건), 급성부비동염, 급성편도염, 수족구병, 하기도감염, 구내염, 알레르기피부염, 안검염, 빈혈 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 농가진, 감염성크룹, 기관지폐렴, 다래끼, 모낭염, 손발톱감염, 신생아안염, 인두편도염, 제대염, 포진성구협염, 피하농양, 후두염, 소화불량, 위염, 항문열창, 주사부위홍반, 영아습진, 피부건성, 재채기, 후두부종, 눈분비물, 알레르기결막염, 음순유착, 식욕감소, 아토피, 귓바퀴앞물혹, 상처, 진정 각 0.03%(1명/3,395명, 1건) 로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.82%(28명/3,395명, 41건)로, 상기도감염 0.50%(17명/3,395명, 27건), 습진 0.09%(3명/3,395명, 4건), 발진 0.09%(3명/3,395명, 3건), 피부염, 기침 각 0.06%(2명/3,395명, 2건), 수족구병, 장염, 아토피피부염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다. 

- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.06%(2명/3,395명, 2건)로, 후두염, 장염 각 0.03%(1명/3,395명, 1건)이었다. 이중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다. 

13) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 이상사례 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. 

- 호흡기계 질환 : 상기도감염, 기침, 부비동염, 가래증가, 질식 

- 시각장애 : 결막염 

- 피부와 부속기관 장애 : 습진, 지루, 열발진, 외이염 

- 방어기전 장애 : 모닐리아증 

- 생식기능 장애(남성) : 귀두포피염 

- 위장관계 장애 : 대변변색 

3. 일반적 주의 

1) 일반적 사항 

(1) 아나필락시스 반응 발생시 에피네프린 주사(1:1000) 등 적절한 처치가 즉시 이루어질 수 있도록 준비되어 있어야 한다. 

(2) 의료 관계자는 이 백신을 투여하기 전에 백신 투여 대상 영아의 현재의 건강상태 및 이전 백신 접종력(이 백신 또는 다른 로타바이러스 백신 접종 시 반응 포함)을 확인해야 한다. 

(3) 열성질환의 경우 이 백신의 투여를 연기할 수 있다. 단, 의사가 백신투여를 보류하는 것이 더 큰 위험을 초래한다고 판단한 경우는 예외이다. 경미한 발열(<38.1℃) 및 경증의 상기도 감염은 이 백신 투여의 금기사항이 아니다. 

(4) 1회 또는 2회의 투여가 어느 정도의 예방효과를 가져오는지에 대한 연구는 이루어진바 없다. 대규모의 임상시험 자료의 이후 추가분석에 의하면, 백신 1차 투여 14일 후부터 3차에 걸친 접종기간 동안 로타바이러스 위장관염으로 인한 입원 및 응급실 방문을 예방한다. (11. 기타 항 참조) 

(5) 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신이 모든 투여자에서 완전한 예방효과를 보이지 않을 수도 있다. 

(6) 로타바이러스에 노출된 이후 이 백신의 예방효과에 대한 임상시험결과는 없다. 

(7) 의료 관계자는 백신 투여 시마다 부모나 보호자에게 백신에 대해 필요한 정보를 제공하여야 한다. 의료 관계자는 부모나 보호자에게 백신투여와 관련된 유익성과 위험성을 알려야 하며, 권장 접종 스케줄을 모두 마치는 것의 중요성에 대해서도 알려주어야 한다. 이 백신과 관련된 위험성에 대하여는, 2. 약물이상반응 항을 참고한다. 기저귀 교환 후에는 손을 씻을 것이 권장되며, 이상반응이 발생할 시 의료 관계자에게 보고하도록 부모 또는 보호자에게 지시한다. 

2) 장중첩증 

이전에 허가된 바 있는 레서스 로타바이러스 기반 백신은 장중첩증 발생 위험 증가가 관찰되었다. REST 임상시험 (n=69,625) 결과, 이 백신은 위약에 비해 장중첩증의 위험 증가가 나타나지 않았다(2. 약물이상반응 항 참조). 

미국에서 수행된 시판 후 안전성 감시 관찰 연구 결과, 장중첩증 보고가 이 백신의 1차 투여 후 21일(주로 7일) 이내와 시간적 연관성이 있는 것으로 확인되었다. 

전 세계 시판 후 조사에서 이 백신과 시간적 연관성이 있는 장중첩증이 보고되었다. (2. 약물이상반응 항 참조) 

3) 면역결핍 환자 

면역결핍 가능성이 있는 영아들에 대한 이 백신의 안전성 또는 유효성과 관련된 임상시험결과는 없다. 

● 혈액질환, 백혈병, 모든 종류의 림프종 또는 골수나 림프계에 영향을 미치는 악성종양이 있는 영아 

● 면역억제치료 (고용량의 전신 코르티코스테로이드 투여 포함)를 받고 있는 영아. 국소 코르티코스테로이드나 흡입 스테로이드 제제로 치료를 받고 있는 영아에게는 이 백신을 투여할 수 있다. 

● HIV/AIDS 환자 또는 HIV에 감염 소견이 관찰되는 등 원발성 혹은 후천성 면역결핍 상태에 있는 영아, 세포성 면역 결핍증, 저감마글로불린혈증 및 이상감마글로불린혈증인 영아. HIV/AIDS 산모에게서 태어나 HIV 상태가 불확정된 영아에게 이 백신이 투여가능한지를 뒷받침하는 충분한 임상시험 자료는 없다. 

● 42일 이내에 수혈 또는 면역글로블린을 포함한 혈액제제를 투여받은 영아 

백신을 접종 받은 사람에서 백신을 접종 받지 않은 사람으로의 백신 바이러스 전파가 보고되었다[5) 바이러스 유출 및 전파 참조]. 

4) 기타 위장관계 장애 

활성 급성 위장관 질환, 만성 설사와 성장장애, 선천적 복부질환, 복부 수술, 장중첩증의 병력을 포함하여 위장관계 질환의 병력이 있는 영아에게 이 백신을 투여한 안전성, 유효성 자료는 없다. 따라서, 이러한 영아에게 이 백신을 투여하고자 할 때에는 주의를 요한다. 

5) 바이러스 유출 및 전파 

REST 임상시험 소그룹에서 매 투여 후 4일에서 6일째 바이러스 유출에 대해 평가하였으며 대변에서 로타바이러스 항원 양성 샘플이 접수된 모든 피험자에 대해서도 바이러스 유출이 평가되었다. 백신군에서 일차 투여 후 360개의 피험자 샘플 중 32건의 백신바이러스 유출 [8.9%, 95% 신뢰구간 (6.2%, 12.3%)]이 확인되었으며 이차 투여 후에는 249개의 피험자 샘플에서 백신바이러스 유출은 0건 [0.0%, 95% 신뢰구간 (0.0%, 1.5%)]이었다. 삼차 투여 후 385개의 피험자 샘플에서 1건의 백신바이러스 유출이 확인 되었다 [0.3%, 95% 신뢰구간 (<0.1%, 1.4%)]. 3상 임상시험에서 바이러스 유출은 투여 후 빠른 경우 1일째 늦은 경우는 15일째에 관찰되었다. 3상 임상시험에서 백신 바이러스 전파에 대해서는 평가되지 않았다. 시판 후 조사에서 백신을 접종 받은 사람에서 백신을 접종 받지 않은 사람으로 접촉을 통한 백신 바이러스의 전파가 관찰되었다. 백신 바이러스 전파의 잠재적 위험성과 자연적으로 로타바이러스에 감염되어 전파될 수 있는 위험성을 비교하여 판단하여야 한다. 

가까이 접촉하는 사람 중에 아래와 같은 면역결핍환자가 있는 경우는 이 백신을 신중히 투여해야 한다. 

● 악성종양 또는 다른 면역손상 상태에 있는 사람 

● 일차성 면역결핍 환자 

● 면역억제치료를 받고 있는 사람 

4. 상호작용 

1) 방사선 치료, 항대사체, 알킬화제, 세포독성약물 및 코르티코스테로이드제 (생리적 용량보다 고농도로 사용시)와 같은 면역억제치료는 백신에 대한 면역반응을 감약할 수 있다. 

2) 이 백신은 디프테리아-파상풍 톡소이드 및 백일해 백신 (DTaP), 불활화 혹은 경구용 소아마비 백신 (IPV 혹은 OPV), 헤모필루스 인플루엔자 b형 접합백신 (Hib), B형간염백신, 폐렴구균 접합백신, 뇌수막구균 백신, 6가 백신들과 함께 접종할 수 있다. 

경구용 소아마비 백신과 이 백신의 병용 투여로 인해 소아마비 항원에 대한 면역반응이 달라지지 않는다. 경구용 소아마비 백신과의 병용으로 인해 로타바이러스 백신에 대한 면역반응이 다소 감소된다고 해도, 로타바이러스 중증 위장관염에 대해 예방 효력이 높은 수준으로 유지된다는 근거가 있다. 이 백신 투여 2주 후에 경구용 소아마비 백신을 투여할 경우, 이 백신의 면역반응은 영향 받지 않는다. 

5. 영유아에 대한 투여 

생후 6주 미만의 영아 및 생후 32주 초과의 영아에 대한 이 백신의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 조산아에게 태어난 날로부터의 주수에 따라 이 백신을 투여할 수 있는 근거 자료가 있다 (2. 약물이상반응 항 참조). 조절이 가능한 위식도역류병(GERD: Gastroesophageal Reflux Disease)이 있는 영아에게 이 백신을 사용할 수 있음을 뒷받침하는 임상시험 자료가 있다. 

6. 임부에 대한 투여 

이 백신은 소아용 백신이며 성인에서의 용법은 없다. 여성이나 동물을 대상으로 적절하고 통제된 연구가 수행된 바 없다. 

7. 수유부에 대한 투여 

이 백신은 소아용 백신이며 성인에 대한 적응증은 없다. 수유 중의 접종에 대한 안전성 정보는 없다. 

8. 적용상의 주의 

1) 이 백신은 경구투여용으로만 사용하고 주사용으로 사용하지 말 것. 

2) 이 백신은 다른 백신 또는 용액과 혼합하지 않아야 하며 용해하거나 희석하지 않아야 한다. 

3) 영아에게 이 백신의 권장 투여량을 투여하지 못한 경우(예: 뱉어내거나 토한 경우 등), 다시 새로운 백신을 투여하는 것은 이에 대한 임상시험결과가 없기 때문에 권장되지 않는다. 이 경우 이후 투여는 계획된 추가 투여과정에 따른다. 

4) 사용한 빈 튜브나 뚜껑은 폐기물관리법 및 동법 시행령에 따라 감염성폐기물로 별도 분리해서 폐기한다. 

9. 과량투여시 처치 

이 약의 권장투여량을 초과하여 투여한 사례가 보고되었다. 전반적으로 과량투여에 의해 보고된 이상사례의 특성은 이 약의 권장량을 투여했을 때 관찰되는 바와 유사하였다. 

10. 보관 및 취급상의 주의사항 

1) 이 백신은 냉장고에서 꺼낸 후 가능한 한 빨리 투여해야 한다. 냉장고에서 꺼낸 상태로 25℃ 이하 실온에서 48시간까지 보관 후 투여 가능하지만, 그 이후에는 사용해서는 안 된다. 

2) 빛에 노출되지 않도록 보관한다. 

3) 유효기간 내에 사용하여야 한다.